林岩松：核医学在甲状腺癌诊治的作用
专访北京协和医院核医学科 林岩松教授
未来医学会是什么样子?我们或许不得而知。但是，我们知道医学不断地发展，是为了更多、更好地发现与解决问题。在医学领域革新鼎故的今天，核医学作为采用核技术来诊断、治疗和研究疾病的一门新兴学科，它的贡献是不可忽视的。
疾病来临，总是让人手足无措。而对于癌症，更是让许多患者心中都充满恐惧。甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，近年来以其发病率呈全球性增高趋势而引人关注。除甲状腺髓样癌外，绝大部分起源于滤泡上皮细胞的甲状腺癌保留了摄碘功能，这使核医学的放射性碘-131(131I)成为甲状腺癌术后的重要治疗手段。为此，飞华健康网特别邀请到了北京协和医院核医学科副主任，核医学专业博士生导师林岩松教授，接受我们本期的专家访谈，向大家介绍“核医学在甲状腺癌诊治的作用”，借此科普宣传甲状腺癌的防治，提高公众健康生活质量。
飞华健康网：核医学，采用核技术诊断、治疗和研究疾病。其中，131I就可以对甲状腺癌进行治疗。林教授，您作为核医学科主任医师、教授，有着多年丰富的临床经验，请介绍一下，哪种甲状腺癌适合术后131I治疗?
林岩松教授：甲状腺癌的类型，有乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌、未分化癌。其中，甲状腺乳头状癌(PTC)及甲状腺滤泡状癌(FTC)能够用131I治疗，这主要是因为它们保留与滤泡细胞相近的摄碘功能。手术以后，残留的肿瘤细胞，可通过131I治疗，然后靶向性将肿瘤细胞杀死。
一般而言，131I治疗对PTC及FTC等分化型甲状腺癌(DTC)较为有效，可作为术后清除残余甲状腺组织以降低DTC复发率的辅助疗法。此外，对于无法手术切除且具备摄碘功能的DTC转移灶，包括局部淋巴结转移和肺、骨等远处转移，可采用131I治疗清除病灶或部分缓解病情。至于未分化癌、髓样癌，由于病灶不摄碘一般不采用131I治疗。
飞华健康网：癌症的可怕，在于它的扩散与转移。林教授，您能否介绍一下，何种远处转移患者适合131I治疗?远处转移患者何时终止131I治疗?
林岩松教授：刚才提到的，保留了摄碘功能的DTC可通过碘131I治疗。所以，PTC及FTC的远处转移，或者是局部的、复发且无法手术切除的摄碘病灶，可通过131I来治疗。131I治疗后病灶缓解或稳定者，如：治疗后血清学指标如Tg或TgAb下降;CT等影像学监测提示转移灶缩小或数量减少，都是继续进行131I治疗的指征。
在131I的有效治疗下，当病灶消失同时伴随着Tg水平的明显下降直至检测不到(Tg
飞华健康网：由于病症的不同，在甲状腺癌里面，也存在着不同的分型。请问林教授，什么叫做碘难治性甲状腺癌?该类患者仍采取何种治疗措施?
林岩松教授：甲状腺癌分为分化型甲状腺癌、未分化癌和髓样癌。碘难治性甲状腺癌就是无法或很难从131I治疗中获益的甲状腺癌，广义地说，甲状腺未分化癌和髓样癌由于其无摄碘能力，也属于碘难治性甲状腺癌。但目前我们常涉及的碘难治性甲状腺癌主要是甲状腺低分化癌或原来分化较好的DTC病灶，随着病程或碘治疗逐渐出现不摄碘现象。与可以摄碘的DTC相比，这类碘难治性病灶恶性程度明显增高，病情进展快，死亡风险高。这部分甲状腺癌通常称为放射性碘难治性DTC(RAIR-DTC)。在“清甲成功”的情况下，131I全身显像显示至少有一个非摄碘病灶或摄碘经131I治疗后仍然进展的DTC被认定为RAIR-DTC。这类患者的早期诊断和后续治疗已成为国际甲状腺癌领域的热点和难点。
在病灶无法摄碘的RAIR病灶国际指南中往往推荐18FDG PET显像进一步定位病灶，但PET显像价格昂贵，许多患者常常无法负担高额的检查费用，我们协和医院还采用肿瘤非特异性阳性显像剂99mTc-MIBI进行RAIR-DTC的探查;此外，本课题组与北京大学同位素中心合作在国际上率先针对RAIR-DTC远处转移灶采用反映肿瘤新生血管生成的整合素(Integrin)ανβ3受体进行显像研究，结果提示99mTc-3PRGD2整合素受体显像可探查到摄碘较差的病灶，且病灶对示踪剂的摄取与肿瘤生长呈正相关。这一发现不仅为 RAIR-DTC病灶的判断提供了一种新的分子靶向显像技术，从肿瘤新生血管的特征探讨RAIR可能的发生机制，而且可以用于评价针对抗血管生成类药物的疗效，为 RAIR病灶的判断、评估、指导治疗(特别是抗新生血管的分子靶向治疗)和预后判断具有重要价值。
根据RAIR-DTC的发生机制，针对RAIR-DTC的治疗涉及多种提高病灶摄碘功能方法如延长131I有效半衰期、诱导再分化、抗甲基化等及分子靶向治疗药物，靶向药物中酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼、乐伐替尼等已显示初步疗效，并被FDA批准用于进展性碘难治性甲状腺癌的治疗。随着越来越多的治疗靶点被发现，与之对应的分子靶向药物开始进入临床试验验证，这些药物的疗效值得期待。
飞华健康网：林教授，我们知道在治疗疾病中，术后为使患者病情更加好转，降低复发率，也极为重要。请问，如何监测甲状腺癌的复发?
林岩松教授：在临床上，我们主要是通过定期随访血清学指标如甲功(Tg、TgAb)、颈部超声、诊断性131I全身显像等监测肿瘤复发。随访中如有病情需要，可进一步行CT、骨显像、18FDG-PET和磁共振(MRI)检查。
对于已行全甲状腺切除和131I清甲治疗的患者，监测血清Tg水平是反映患者有无肿瘤残留或复发的重要方法，通常在口服甲状腺激素的TSH抑制状态下，Tg>2ng/mL常提示肿瘤持续或转移的可能。在停用甲状腺激素刺激TSH上升至>30uIU/ml的水平时，血清Tg通常也会相应增高，此时监测Tg水平对肿瘤复发的预测将更加准确。对于Tg水平可疑升高及复发风险较高的DTC患者可以考虑停用甲状腺激素时进一步口服小剂量131I进行诊断性131I全身显像协助判断有无摄碘病灶。
颈部B超是评估甲状腺床复发和区域淋巴结转移最主要的影像学检查，特别是对无法通过Tg判断复发的患者。常见的超声提示可疑转移的淋巴结特征如：淋巴结形态不规则、融合、皮髓质分界不清、结节中央无回声、微小钙化、囊性改变等。有上述特征者应进行进一步的穿刺活检,明确病变性质后进一步对症处理。
对于131I治疗后血清Tg持续高水平但影像学检查(131I全身显像和超声)阴性患者,可考虑行18FDG PET和PET/CT帮助寻找局部复发或转移灶。PET对甲状腺癌复发检测的灵敏度为50%～75%，准确性与血清Tg水平有关。但由于PET价格昂贵,不适于国人的普遍应用,我们科室也采用价格相对低廉的SPECT 99mTc-MIBI、生长抑素受体显像以及整合素受体显像来寻找不摄碘的复发及转移灶。
飞华健康网：采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织，简称“清甲”治疗。林教授，您能否谈一下，术后清甲治疗是什么?有何作用?
林岩松教授：采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织，简称“清甲”治疗。
清甲的意义包括：①降低复发率并利于术后监测疾病进展。131I治疗可清除残留甲状腺组织，有助于降低从残余甲状腺组织复发的几率。由于甲状腺球蛋白(Tg)组织学特异性高，因此，清除残余甲状腺后，如无可疑残留及转移病灶，则Tg应近乎检测不到;若Tg再次增高，提示可疑复发,所以清除残余甲状腺后更有利于血清Tg来监测DTC的复发和转移。此外，在没有残余甲状腺摄碘的影响下，131I全身显像在诊断转移灶方面的敏感性也相应提高。②清甲治疗是清灶治疗的基础。残余甲状腺组织可影响DTC转移灶对131I的摄取，清甲的完成有助于转移灶有效摄碘。③清甲后的131I全身显像和单光子发射计算机断层成像(SPECT)/CT融合显像等更有助于探查转移病灶,有利于DTC术后的再分期。④可能治疗潜在的DTC病灶。
飞华健康网：林教授，能否请您介绍一下，何种患者适合术后清甲治疗?
林岩松教授：并非所有的DTC术后均需要131I清甲治疗。因此，对术后病理证实的DTC患者，应该就诊于核医学科，核医学专科医生可根据其病情需要判断其是否需要进行131I治疗。
术后病理及相关检查符合以下至少一项者具备131I治疗指征：(1)肿瘤病灶最大直径>1cm;(2)肿瘤组织侵犯到甲状腺被膜外(如浸润甲状腺周围脂肪组织、包绕喉返神经等);(3)肿瘤组织表现为侵袭性病理亚型(如实体亚型、高细胞型等)，或伴有脉管侵犯等;(4)颈部淋巴结转移;(5)远处转移;(6)术后Tg水平尤其是停用甲状腺激素后的Tg水平异常增高。
相反，肿瘤体积较小(≤1 cm)，无甲状腺外侵犯、淋巴结转移、远处转移及其他侵袭性特征的患者，131I治疗对进一步降低患者的复发及死亡风险意义不大。
如果甲状腺组织已经全切，从便于随诊的角度，也可以行131I清甲治疗，当这些患者的残留甲状腺组织被清除后，在随访中可以通过监测Tg及131I全身显像了解DTC的复发和转移。
飞华健康网：作为甲状腺癌专业委员会主任委员，您曾经开展过“核医学在甲状腺癌诊治的作用”等大型全国继续教育专题，推动了核医学在肿瘤领域的渗透及多学科团队(MDT)作用，为核医学与肿瘤领域的协作做出了贡献。林教授，请您谈一谈，甲状腺癌的发生、发展及治疗是否受到某些基因的影响?
林岩松教授：中国抗癌学会临床肿瘤专业委员会(CSCO)，CSCO甲状腺癌专业委员会，其实是甲状腺的一个多学科团队。有外科、超声、病理学、核医学、内分泌的专家、教授。这几年，我们一直在致力于甲状腺多学科下协作的规范化治疗。这对全国甲状腺的工作开展，具有一定促动作用。在我们协和医院，也有专业的甲状腺团队，外科、病理、超声等协作下的多学科团队(MDT)，这也推动了我院的甲状腺癌规范化治疗。
有关甲状腺癌的发生机制尚不十分清楚，目前研究表明，以下基因突变与甲状腺癌的发生发展甚至预后密切相关，包括BRAFV600E基因突变、RET/PTC重排、RAS突变等。
其中，BRAFV600E是目前研究最为广泛、最为深入的基因。BRAFV600E基因突变参与人体多种恶性肿瘤的发生，包括甲状腺癌、黑色素瘤等。对于甲状腺癌，该基因突变仅见于PTC及其滤泡细胞来源的低分化癌，在PTC中的总体突变率为40%～70%。
国内外已有大量研究证实BRAFV600E基因突变的甲状腺癌，较未突变者具有更强的局部侵袭性，如该基因突变患者肿瘤易于多灶生长及突破甲状腺包膜，侵犯周围组织，并易发生区域淋巴结转移，其复发率和肿瘤相关死亡率明显高于未发生突变的患者。
目前，BRAFV600E基因突变与PTC远处转移发生率的仍不明确，但本课题组在国内首次观察了远处转移性PTC该基因的突变情况，发现在远处转移患者中BRAF突变率低于非远处转移患者，提示这一基因在远处转移的发生机制中不占主导地位。但我们进一步的研究显示，虽然远处转移性PTC患者的BRAF突变率较低，但BRAFV600E基因突变的患者更易出现远处转移灶摄碘能力下降的情况，这将导致术后131I治疗效果变差，成为碘难治性甲状腺癌，考虑这主要与BRAFV600E基因突变有可能导致其远处转移灶参与摄取碘的钠碘同向转运体表达逐渐下降呈失分化趋势有关。这一结果提示，我们可以通过术前或术中检测BRAFV600E基因突变情况来预测远处转移灶对131I治疗的反应，从而更早采取措施如可加用维甲酸等诱导分化药物促进远处转移灶对碘的摄取，提高治疗疗效。因其潜在的预测预后及指导放射性碘治疗的意义，目前BRAF基因特征已被纳入中华医学会核医学分会编撰的《碘131治疗分化型甲状腺癌》指南中，包括我们协和医院在内的多家医院已经对这一基因进行常规检测，我们推荐国内有条件的医院积极进行BRAFV600E基因特征检测。来自韩国最新的研究还显示，RAS突变尤其是NRAS突变的患者更容易出现远处转移，这些均提示上述基因分子特征与甲状腺癌的发生发展及治疗、预后密切相关，应引起重视，并广泛应用于临床诊疗，以提高甲状腺癌患者的生存率，改善生活质量。
【个人简历】
林岩松，女，出生于1968年4月12日。政治面貌：九三学社。核医学专业博士、博士后。现任北京协和医院核医学科副主任，主任医师、教授。
中国医学科学院核医学专业博士研究生导师;中国抗癌学会临床肿瘤专业委员会(CSCO)——CSCO甲状腺癌专业委员会主任委员;国际原子能机构IAEA RAS6043项目中国区协调员;中华医学会核医学分会治疗学组副组长;中国医师学会甲状腺癌专业委员会常委;中国医师学会外科学会甲状腺癌委员会;委员;中华医学杂志英文版通讯编委;中华核医学杂志编委;中华肿瘤防治杂志编委;临床肿瘤学杂志编委;卫生部专业技术职称考试专家委员会专家
主要教育经历:
1985.09-1990.07 白求恩医科大学 医学专业 本科
1990，09-1993.07 白求恩医科大学 神经生理学 硕士
1993.09-1996.07 上海医科大学 华山医院 核医学专业 博士
主要工作经历：
1996.09-1998.10青岛大学医学院附属医院核医学科 主治医师
1998.11-2000.11中国协和医科大学 临床医学博士后流动站 博士后
2000.12-2009.10 北京协和医院核医学科 副主任医师/副教授 硕士生导师
2009.10-今 北京协和医院核医学科 主任医师/教授 博士生导师
主要临床及研究方向：治疗核医学
目前主要从事甲状腺疾病的诊断、治疗工作。
作为项目负责人先后三次获得国家自然科学基金资助;
近5年承担科研课题:
1、卫生部行业科研专项项目 项目批准号:201202012
名称:碘相关疾病的预防与干预研究
研究起止年月: 2012/1-2014/12 130万元 在研 主要参加
2、国家自然科学基金面上项目 项目批准号:30970850
名称:甲亢与脑多巴胺系统关系的核医学分子影像学研究
研究起止年月:2009/01-2012/12 33万元 已结题 主持
作为PI先后主持两项有关索拉非尼及凡他尼布在进展期碘难治性甲状腺癌方面的国际多中心新临床试验,一项国内多中心临床试验。
获奖情况:
获得2006年中华医学科技奖(第一完成人)。
被评为1999年卫生部优秀青年科技人才。
参与国内指南编写情况：
做为主要执笔人先后完成我国<131i治疗graves甲亢专家共识 2010="">、<甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 2012="">及<131i治疗graves甲亢指南2013>。<131i治疗分化型甲状腺癌指南>
教学情况：
1、为协和医科大学八年制本科生授课教师;作为中国医学科学院中国协和医科大学博士研究生导师，先后指导硕士生9名，毕业6名，协助指导中国协和医科大学八年制博士1名，联合博士1名,已毕业。
2、作为卫生部专业技术职称考试专家委员会成员自2002年起每年定期参加卫生部组织的中级、副高级、高级职称的考试命题审题工作。
3、注重加强对各学会的联络，自2006年开始连续八年参加中国抗癌学会CSCO全国肿瘤大会，做有关“核医学在肿瘤诊治中的作用”“PET在肿瘤诊治中的作用”“核医学在甲状腺癌诊治的作用”等大型全国继续教育专题，推动了核医学在肿瘤领域的渗透及多学科团队(MDT)作用，为核医学与肿瘤领域的协作做出了贡献。连续两年参加中国医师学会外科甲状腺癌专业全国年会讲授“甲状腺癌的核医学诊治”专题，积极推动甲状腺癌的核医学与外科学领域的合作及MDT作用。连续四年参加协和内分泌全国论坛并作“甲状腺癌碘131治疗指征把握”“甲状腺癌的核医学治疗”专题，推动了核医学在内分泌领域的协作及MDT作用。
临床工作：
目前核医学治疗工作主要涉及甲状腺癌及甲亢的治疗领域完成日常门诊及治疗、随访工作。在疑难甲状腺疾病方面具有较强的综合诊治和保健能力。
发表论著及指南编写工作：
作为全国抗癌学会临床肿瘤专业委员会(CSCO)甲状腺癌专业委员会主任委员及中华医学会核医学治疗学组副组长活跃于国内甲状腺领域的指南编写和全国继续教育工作中。以第一作者或通讯作者近三年来发表相关论文30余篇(SCI文章6篇)。作为主要执笔人完成我国“甲状腺结节与甲状腺癌的诊治指南(2012版)”“Graves甲亢131I治疗专家共识2010”及“Graves甲亢131I治疗2013”“131I治疗分化型甲状腺癌指南 2014”的编写。
近五年发表代表性文章(第一或通讯作者)：
1. 第一作者Diffuse pulmonary metastases with negative 18FDG positron emission tomography/computed tomography and positive post-radioiodine therapy scan of papillary thyroid cancer. Chin Med J 2012;125(1):153-156
2. 第一作者Predictive Value of Preablation Stimulated Thyroglobulin and Thyoglobulin/Thyoid-Stimulating Hormone Ratio in Differetiated Thyroid Cancer. Clinical Nuclear Medicine. 2011,36(12):1102-1105. IF：3.915
3. 通讯作者Integrin αvβ3 imaging of radioactive iodine-refractory thyroid cancer using 99mTc-3PRGD2.J Nucl Med 2012;53(12):1872-1877 IF：6.9
4. 通讯作者 Thyrotoxic periodic paralysis in Chinese patients: milder thyrotoxicosis yet lower dose of (131)I should be avoided . Clinical Nuclear Medicine.2013,38(4):248-251. IF：3.9
5. 通讯作者BRAFV600E mutation is not a positive predictor for distant metastasis in sporadic papillary thyroid carcinoma Chin Med J 2013;126 (16): 3013-3018
6. 通讯作者 BRAFV600E Mutation Associated With NonYRadioiodine-Avid Statusin Distant Metastatic Papillary Thyroid Carcinoma Clin Nucl Med 2014;39：675-
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7. 第一作者 实验性甲状腺功能亢进大鼠脑多巴胺转运蛋白及多巴胺含量的变化 中华核医学杂志 2009,29(2):99-102
8. 通讯作者 分化型甲状腺癌术后99mTc-MIBI显像与131I显像比较及其意义. 中华肿瘤防治杂志，2011,18(18)：1482-1486.
9. 通讯作者 脂质体转染TSHR基因构建Graves病模型. 中国医学科学院学报.录用2012;34(1)：550-555
10. 通讯作者 甲亢性心脏病131-I治疗疗效评价. 中国医学科学院学报. 2013;35(2) ：166-170
11. 通讯作者 初次手术术式对甲状腺乳头状癌预后的影响. 中华肿瘤防治杂志 2012;19：11-15
12. 通讯作者 131-I治疗前刺激性Tg对乳头状甲状腺癌远处的预测价值.中华核医学与分子影像杂志2012,23(3)：189-191
13. 通讯作者 中低危分化型甲状腺乳头状癌术后131-I清甲治疗后血清甲状腺球蛋白的变化. 中华核医学与分子影像杂志. 2013;33(4)：271-274
14. 通讯作者 甲状腺球蛋白抗体在甲状腺乳头状癌131-I治疗后的转阴时间及其影响因素.中国医学科学院学报. 2012,34(3):258-261
15. 通讯作者. 甲状腺乳突状癌并BRAFV600E突变及RET表达与其侵袭性关系的研究. 中国医学科学院学报. 2013;35(1)：64-68
16. 通讯作者 淋巴细胞性甲状腺炎对甲状腺乳头状癌侵袭性及分子病理特征的影响. 中华肿瘤防治杂志. 录用2013年待发表。
17. 通讯作者. 儿童及青少年分化型甲状腺癌的侵袭特征研究. 中国医学科学院学报. 2013;35(1)：80-83
18. 通讯作者 青少年与成人远处转移性甲状腺乳头状癌的临床病理对比. 中华肿瘤防治杂志. 录用2013年待发表
19. 通讯作者BRAF突变型甲状腺微小乳头状癌的侵袭性中国医学科学院学报 2013;35(4)：398-403
20. 通讯作者 131I治疗儿童分化型甲状腺癌伴肺转移一例中华核医学与分子影像学杂志 2012;32(4)：308-309
21. 通讯作者 131I治疗卵巢恶性甲状腺肿合并肺转移一例. 中华核医学与分子影像杂志. 2013;33(4)： 310-311
22. 通讯作者.甲状腺乳头状癌BRAFV600E基因突变与远处转移灶摄碘能力的相关性研究. 中华核医学与分子影响杂志 2014,34(4):287-291.
23. 通讯作者 分化型甲状腺癌细胞免疫与侵袭性的相关性中国医学科学院学报,2014,36(1):42-46.
24. 通讯作者 99mTcO4-甲状腺显像对甲状腺摄碘-131率测定的影响.中国医学科学院学报,2014,36(3):267-270
25. 通讯作者 中危风险组分化型甲状腺癌的术后治疗.中国医学科学院学报,2013,35(4):378-381
26. 通讯作者 甲状腺癌失分化机制的研究进展.中华核医学与分子影像杂志,2014,34(4):327-330
27. 通讯作者 难治性分化型甲状腺癌131诊治进展.中华核医学与分子影像杂志,2013,33(6):505-509
28. 通讯作者 位置偏差对格雷夫斯甲亢摄131I率测定及治疗剂量的影响. 中华核医学与分子影像杂志,2013,33(2):116-119.
参与执笔甲状腺相关中国指南编写情况：
谭建 蒋宁一李林 林岩松 陆汉魁 等 《131I治疗分化型甲状腺癌指南(2014版)》中华核医学与分子影像学杂志 2014;34(4)264-278
蒋宁一 林岩松 关海霞 谭建 陆汉魁等 《131I治疗格雷夫斯甲亢指南(201 3版)》中华核医学与分子影像学杂志 2013;33：83-95
藤卫平 刘永峰高明 等 《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中华内分泌代谢杂志 2012，28：779-797
(版权声明：本文系飞华健康网独家专访，如有转载请注明出处，否则本网将追究其法律责任。)
刘赓
首都医科大学附属北京中医医院
张雯
北京中医药大学第三附属医院
任冬梅
解放军960医院
