非小细胞肺癌(NSCLC)治疗尽管迄今为止取得了重大进展，但这种疾病在全球范围内仍然是一个重要死因。香港肺癌专家张文龙医生表示，RET基因变异出现在1-2%的NSCLC患者中，并导致通常在细胞增殖、生长、分化和生存中暗示的下游途径的构成性激活。该基因变异通常与非吸烟史、初始诊断时较高的脑转移率和低免疫浸润有关。近年来，RET靶向治疗越来越受到重视，存在这种突变的患者可以选择的治疗药物也逐渐增多。
卡博替尼、凡德他尼和仑伐替尼是第一个在RET重组NSCLC患者中测试的多激酶抑制剂，香港肺癌专家张文龙医生指出，最近，两个选择性RET抑制剂selpercatinib和pralsetinib显示出较高的疗效和良好的耐受性，它们在II期研究结果的基础上被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC患者。基于II期研究的积极结果，选择性RET抑制剂包括selpercatinib和pralsetinib最近被FDA批准用于治疗RET+晚期NSCLC患者。两项正在进行的随机III期研究目前正在比较这两种药物与携带RET重排的晚期NSCLC患者的标准一线治疗，并应更好地确定它们在一线治疗中的作用。
卡博替尼
卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂，对VEGFR2、MET、ROS1、AXL、KIT和TIE2有活性，对RET的活性降低(IC50 = 5.2 nM)。一些临床研究已经证明了这种药物在特定的NSCLC队列中的疗效，特别是在RET重组的肺癌中。一项开放标签的单臂II期试验，以评估卡博替尼在预处理的和未知的RET+ NSCLC患者中的作用。共有26名患者入选，并接受卡博替尼(60毫克/天)的治疗。虽然没有观察到完全反应，但28%的患者对卡博替尼有反应。此外，对治疗的反应出现得很早，肿瘤缩小的百分比很高(70%的患者肿瘤缩小≥30%)。反应的中位持续时间为7.0个月。中位PFS为5.5个月(95%CI：3.8-8.4)，中位OS为9.9个月(95%CI：8.1-未达到)。
凡德他尼
凡德他尼是一种口服的多激酶抑制剂，选择性地针对RET、VEGFR和EGFR信号。在各种晚期肿瘤中进行的I期和II期试验表明，单药凡德他尼在每日剂量达到300毫克时具有良好的耐受性。在四项III期试验中，凡德他尼作为单药或与化疗联合治疗未选择RET重排的晚期NSCLC患者，其疗效得到了检验。在ZEST研究中，1240名化疗后的NSCLC患者被随机分配到凡德他尼(每天300毫克)或厄洛汀b(每天150毫克)作为第二或第三线治疗。与厄洛替尼相比，凡德他尼的PFS没有明显改善(HR 0.98;95.22% CI：0.87-1.10;p = 0.721)。在OS(HR 1.01;p = 0.830)、ORR(两组均为12%)和症状恶化时间方面未见明显差异。凡德他尼最常见的AE是腹泻(50%对38%)和高血压(16%对2%)。与厄洛替尼相比，凡德他尼的≥3级毒性反应更为频繁(50%对40%)。此外，ZEPHYR试验旨在比较凡德他尼(300毫克/天)与安慰剂在至少两线治疗(包括EGFR TKI抑制剂)后疾病进展的患者中的作用。凡德他尼在PFS(HR 0.63，p < 0.001)和ORR(分别为2.6% vs. 0.7%)方面表现优于安慰剂。然而，与安慰剂相比，凡德他尼并没有明显增加OS(8.5个月对7.8个月;HR 0.95;95.2% CI：0.81-1.11;p = 0.527)。
仑伐替尼
Lenvatinib是一种RET、KIT、VEGFR1-3、PDGFRα和FGFR1-4的多激酶抑制剂。它目前被用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌，与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌患者，用于不可切除的肝细胞癌患者的一线治疗，并与pembrolizumab联合治疗晚期子宫内膜癌患者。香港肺癌专家张文龙医生介绍，在一项双盲、安慰剂对照、随机的II期研究中，招募了134名非鳞癌、重度预处理(≥3线)的NSCLC患者，未选择RET重排，与BSC相比，仑伐替尼(24毫克，每天一次)加最佳支持治疗(BSC)可改善OS(38.4周对24.1周，p=0.065)、PFS(20.9周对7.9周，p<0.001)和ORR(10.1%对2.2%)。在一项针对25名RET+肺腺癌预处理患者的II期试验中，仑伐替尼(24毫克，每天一次)显示ORR为16%(95%CI：4.5-36.1)，KIF5B-RET融合变体和CCDC6-RET融合变体的患者之间没有明显差异。中位PFS为7.3个月(95%CI：3.6-10.2)，KIF5B-RET融合变体患者与CCDC6-RET融合变体患者的PFS更长(分别为9.1个月与3.6个月)。Lenvatinib的安全性是可控的，高血压、恶心、腹泻和蛋白尿是最常见的AE。一项Ib/II期试验是用仑伐替尼(20毫克/天)加彭博利珠单抗(200毫克，每3周一次)对不同类型的肿瘤患者(21名晚期NSCLC患者)进行预处理，这些患者之前没有被PDL1或其他生物标志物选中。在NSCLC患者中，总体ORR为14.6%至57.0%，中位PFS为5.9个月(95%CI，2.3至13.8个月)。
Selpercatinib
Selpercatinib(LOXO-292)是一种口服TKI抑制剂，对RET激酶域具有强效和特异的活性，包括多种RET改变，如融合、激活点突变和预测的获得性抗性突变。它对RET以外的其他激酶的活性可以忽略不计。作为最具选择性的RET抑制剂之一，Selpercatinib代表着在管理RET+肺癌患者方面向前迈进了一步，这些患者传统上一直接受标准的护理疗法。在I-II期开放标签的首次人体临床试验LIBRETTO-001中， Selpercatinib的临床安全性及其活性情况已得到测试。观察到的ORR为64%(95%CI：54%-73%)，独立评审委员会确定的中位数反应时间为17.5个月(95%CI：12-NE月;NE，无法估算)。无论RET变异类型如何，都能观察到反应。一年后，所有患者中有66%(95%CI：55至74)无进展，中位PFS为16.5个月(95%CI：13.7至NE)。香港肺癌专家张文龙医生指出，值得注意的是，55%的患者之前接受过抗PD-1/PD-L1的治疗，无论是顺序治疗还是与铂类化疗同时进行，实现了66%(95%CI：52%-78%)的ORR，中位反应时间为12.5个月(95%CI：8.3-NE)。11名有可测量脑转移的患者被纳入，其中10人观察到颅内病变的反应，反应时间为10.1个月(95%CI：6.7-NE)。在39名治疗无效患者的队列中观察到了主要的益处：ORR为85%(95%CI：70-94%)。
Pralsetinib
Pralsetinib(BLU-667)是一种强烈抑制RET激酶域的小分子。体外研究表明，与cabozantinib和vandetanib相比，该分子对野生型RET激酶域的效力要高8至28倍。此外，Pralsetinib对常见的致癌RET改变，如RET M918T、KIF5B-RET和CCDC6-RET融合，也显示出强大的活性。与其他多激酶抑制剂相比，pralsetinib对RET的选择性也比VEGFR2高88倍。此外，Pralsetinib还能克服对多激酶抑制剂以及第三代抗EGFR TKIs(如奥希美替尼)的获得性耐药。Pralsetinib目前正在多中心I-II期ARROW试验中接受评估。疗效人群包括57名患者，都有至少一次随访评估。56%的病例观察到ORR，6名患者的疾病得到了控制，时间超过6个月。91%的患者(52/57名患者)观察到DCR。无论先前治疗的数量和类型以及RET变异类型如何，都出现了反应，尽管先前用铂类药物治疗的患者显示了更明显的ORR(60%)。研究还表明，pralsetinib具有明显的颅内活性。
目前，在非小细胞肺癌中已经发现了多种分子改变，导致基于靶点的药物开发，并显示出明显的临床效益。RET融合最近成为一个新的潜在靶点，RET靶向治疗也逐渐发挥日益重要的作用。香港肺癌专家张文龙医生提醒患者，在选择用药治疗前，应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量、突变基因等情况，结合自身病情和实际临床症状，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试用药，以免出现严重副作用反应。
