“随着肿瘤免疫疗法的兴起，肺癌的治疗手段越发丰富，甚至未来非小细胞肺癌一线治疗有望去化疗。然而，如何给患者更加精~准、更加个体化的治疗，这中间还有很多学问。”
——蒋京伟 副教授、副主任医师 上海嘉会国际肿瘤中心
2019年1月8日， 由美国肿瘤学会主办的《CA： 临床医师癌症杂志》（影响因子244.585）发表了美国2019年癌症统计报告，统计显示1991-2016年间，美国癌症死亡率持续下降，总体相对1991年峰值下降了27%，相当于减少了约263万患者的死亡！预计2019年美国癌症新发病例将达到176万余例，比起去年略高，但是预计死亡病例60.6万比去年略低。这是一份令科学家和医学工作者振奋的“成绩单”，将继续推动肿瘤防治向前发展。
本期访谈，上海嘉会国际医院肿瘤中心蒋京伟副教授重点关注癌症头号杀手——肺癌。他以自己对部分患者的救治经历和思考，再一次突显出遵循国际治疗标准、建立医患互信的重要意义。
1.您对这个报告显示相关数据的解读或者观点如何，可否与我们分享？
蒋京伟副教授：自从1970年起，美国癌症学会每年都会在癌症杂志（CA-a Cancer Journal for Clinicians）上发表预测美国当年癌症发病率和死亡率的数据。统计各种癌症的发病率、死亡率及其趋势，以及不同人群癌症的发病情况。从而可以从大数据上分析各种癌症的发病因素及其防治措施，分析政府控制癌症发病率及死亡率等措施的有效性。2019年报告提示癌症已经成为美国的第二大致死病因。
可喜的是，从1991年到2016年，美国癌症死亡率总体下降了27%，男女死亡率平均每年分别下降1.8%和1.4%。男性的癌症发病率每年下降2%。发病率的下降主要体现了预防措施的有效性，特别是美国20世纪60年代开始的控烟运动。死亡率下降的原因，除了预防之外，肿瘤的早期发现、早期治疗，以及近年来的靶向治疗及免疫治疗亦功不可没。几百万的性命就是在一点一滴的医疗进步中被挽救的。
此外，报告中发现种族及社会经济等因素对肿瘤的死亡率亦有明显影响，提示内因（基因）和外因（生活习惯、环境、对医疗的可及性）都将影响到肿瘤的发病和预后。
2.您能谈谈目前肺癌的治疗进展和未来的发展趋势吗？
蒋京伟副教授：近10年来肺癌的临床研究进展主要体现在靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗方面。有驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌病人，一线治疗口服TKI靶向药物比化疗疗效明显好，且毒性小，该部分病人一线治疗已经不需要化疗了。而对无驱动基因突变的病人，化疗仍然是一线主要的治疗方案。但这一局面即将被改变。
今年欧洲肿瘤学大会（ESMO）上就有不少新的研究进展，在肺癌领域有好几个重磅研究结果报道。其中我认为比较重要的一个研究就是CheckMate 227研究：纳武利尤单抗（O药）联合伊匹单抗（Y药）双免疫治疗晚期非小细胞肺癌的III期随机对照研究。该研究的结果连续2年在新英格兰杂志发表。足以说明他的重要性。
研究者纳入了1700多例未经治疗的EGFR和ALK驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者，依据PD-L1表达将病人进行分层，分为PD-L1阳性组（>=1%）和阴性组（PD-L1表达<1%）。每组又分为3个亚组；PD-L1阳性组分为：双免疫组（O+Y），单免疫组（O药）和化疗组（标准化疗方案）；PD-L1阴性组：分组和PD-L1阳分组相似，只不过在单免疫治疗组，联合了化疗。其他两组同PD-L1阳性组。
去年新英格兰杂志报道了第一个主要研究终点：高TMB病人的无进展生存，双免疫治疗组明显优于化疗组。今年ESMO和新英格兰杂志同步报道了第二个主要研究终点，结果显示，PD-L1阳性病人双免疫治疗组（O+Y）比化疗组的总生存明显延长。
该研究除了2个主要研究终点达到预期以外，还有2个亮点：1. 中位效应持续时间在双免疫组明显长于化疗组，接近2年（为23.2月），而化疗仅半年（6.2月）。2. 亚组分析发现，无论PD-L1表达阳性还是阴性，TMB高还是低，双免疫治疗组中位生存均比化疗组长。也就是说双免疫治疗可以不考虑PD-L1的表达和TMB的高低。这样一来，双免疫治疗受益人群就明显增加了。驱动基因阳性的病人是否也能从双免疫治疗中获益，有待进一步的研究。
该研究成功的临床意义还在于： ICIs双免疫治疗将夺取化疗在非小细胞肺癌一线治疗中的最后一块阵地。也就是说非小细胞肺癌一线治疗有望去化疗。
今后的临床研究方向在于新的靶点及其药物的研发、新一代TKI及免疫治疗药物的研发、不同治疗机制药物的相互联合等。
3. 肿瘤免疫治疗还存在什么棘手的问题吗？
蒋京伟副教授：肺癌的治疗中，早期肺癌最主要是手术治疗，局部晚期肿瘤需要手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗。伴随“O药”、“K药”、特瑞普利单抗以及信迪利单抗在国内的陆续获批，现在国内对于癌症的治疗已经有多个免疫检查点抑制剂（ICIs），肿瘤患者和医生有了更多对抗癌症的武器。目前，ICIs在国内的临床试验开展得如火如荼，临床治疗方面也在加紧ICIs与其他肿瘤药物的联合使用。如何全程规范化和个体化管理使患者达到最大获益、精~准选择免疫治疗有效人群和管理免疫相关不良反应（irAE）的复杂性也随之体现出来。
对于肿瘤免疫治疗相关的不良反应的管理，组织活检（Tissue Biopsy）在严重不良反应管理中扮演了重要角色，这些严重不良反应包括心肌炎和肝炎等。
一项法国的临床研究报道，纳入了536名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，其中19名患者（3.5%）发生了3级及以上免疫治疗相关急性肝炎，该研究指出肝脏组织学活检不但能诊断免疫相关的肝炎，鉴别PD1/L1抑制剂及CTLA-4抗体相关的肝炎，而且还能评估其严重程度。根据组织学及生物学程度，决定激素的使用。另外《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology, 2018）以及《美国心脏病学会杂志》（Journal of The American College of Cardiology ,2019）的相关数据提示ICIs相关性心肌炎致死率为50%，其中位发生时间在ICIs使用后17-34天。心内膜心肌活检（Endomyocardial Biopsy）是诊断ICIs相关心肌炎的金标准。
因此，应用免疫疗法需要特别关注毒性管理的五大原则，通过预防、评估、检测、治疗、监测等多个维度确保患者能够从治疗中获益。临床医生是ICIs毒性筛查、预防和管理的最重要的“守门人”。
4. 在你所在的嘉会国际肿瘤中心，肿瘤免疫治疗方面的经验和优势有哪些？
蒋京伟副教授：嘉会国际医院肿瘤中心成立之初就遵循国际化的标准，成立了肿瘤免疫治疗示范中心，并与哈佛大学医学院最大的教学医院美国麻省总院密切合作，这样我们可以很方便的共享麻省总医院在PD-1等新的免疫治疗药物方面积累的临床经验和研究发现。
此外，我在嘉会国际肿瘤中心还体会到了我们和美国麻省总医院共同打造的每周常规进行的国际肿瘤联合讨论会（International Tumor Board）带给患者的实实在在的获益，对于提高患者治疗方案的精~准性，有很大的帮。
5. 您能具体谈谈在嘉会实施的International Tumor Board是如何帮助患者的吗？
蒋京伟副教授：在上海嘉会国际医院肿瘤中心看诊的每一位病人，经过我们看诊后，如果我们认为该患者有讨论价值，我们会把他/她的情况提到我们内部每周常规进行的国际肿瘤联合讨论会上进行讨论，并将讨论结果告知患者或家属。比如：我前段时间有一位肺癌患者，在广州和上海两家知名三甲医院都拿了治疗方案，但两家的方案和说法都不相同。患者找到我们，在我这边看门诊的时候，也通过别的渠道将他的病例发给美国的MD Anderson癌症中心和纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行远程会诊。
我在门诊看完他的病例材料后，认为他的情况比较有讨论价值，在第二天晚上我们嘉会专家和美国麻省总医院专家的常规远程视频国际肿瘤联合讨论会（International Tumor Board）会议上，将这个病例和专家们进行了分析讨论，最后专家委员会同意了我给患者的治疗方案，即免疫治疗+化疗的方案。这个方案与患者之前在国内两家医院的方案都不同。1周后，患者也拿到了美国的MD Anderson癌症中心和纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的会诊方案，与嘉会给他的方案一样，免疫治疗+化疗。目前，该患者正在接受该方案的治疗。
类似这样的情况，我们中心作为中国首个国际医院免疫肿瘤（I-O）治疗示范中心，结合美国麻省总医院在I-O领域积累的多年经验，加上我们和美国麻省总医院常规进行疑难病例讨论的操作，确实可以让国内的肿瘤患者得到很大的益处。
专家介绍：蒋京伟（擅长消化道肿瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤的诊治）
蒋京伟医生现任嘉会国际医院肿瘤中心肿瘤科医师。蒋京伟医生毕业于复旦大学，获肿瘤学临床医学博士学位。加入嘉会前，蒋医生在复旦大学附属华山医院工作10余年。2015年晋升为副主任医师、副教授。蒋京伟医生主要从事恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗，在肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、泌尿生殖系统等实体肿瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验；擅长静脉输液港（PORT）植入术；获得了上海市医学会认证的恶性肿瘤三、四级综合介入诊疗技术资质。蒋医生遵循以临床研究证据为基础的综合诊疗理念（循证医学）和以基因检测为基础的精~准化个体诊疗理念，并注重肿瘤病人的人文关怀及全程管理。
科研方面，蒋京伟医生致力于恶性肿瘤的循证医学和肿瘤免疫调控机制的相关研究，主持和参与了多项国家自然科学基金项目，获得过“首届上海市青年医师培养计划”及华山医院"华菁奖（优秀主治医师人才奖励计划）"等人才项目的资助。他以第一作者身份在美国胸部肿瘤（Journal of Thoracic Oncology）、肺癌（Lung Cancer）和癌症医学（Cancer Medicine）等杂志上发表同行评审SCI论文10余篇，核心论文（中文）数篇。有3篇SCI论文先后被美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国胸科医师协会（ACCP）等国际著名医学会作为制定4个临床实践指南或共识的依据。
蒋京伟医生现为上海市生物医药行业协会精~准医疗专家委员会委员、上海市抗癌协会第一届实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会血管通路专家委会委员、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员、中华医学会会员。
