中国肝癌患者的抗肿瘤治疗,时至今日又迈出了无比重要的一步。
就在北京时间2020年12月31日,国家药品监督管理局(NMPA)正式批准恒瑞制药研发的抗肿瘤血管生成药物阿帕替尼全新适应症,单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。
阿帕替尼获批肝癌二线及以上治疗适应症,对我们的肝癌患者而言,既是一个意义重大的特殊节点,却又是一件众望所归的“既定事实”。为什么阿帕替尼的获批是中国患者们无比重要的一步,还真的很难用一个词去概括。
如果不细讲中国肝癌患者之多、肝癌治疗之难,阿帕替尼这位“全能选手”在肿瘤治疗领域的重要意义,又怎么能体现我们在肿瘤治疗领域迈出这一步的价值呢?
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抗癌“多面手”阿帕替尼
实现了多个癌种的疗效获益
如果要评选出一个抗癌药物领域的“全能冠军”,在所有癌症靶向药当中,阿帕替尼一定名列前茅。
阿帕替尼是一种小分子抗肿瘤血管生成抑制剂,通过高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,阻断VEGF与其受体结合后介导的信号通路,从而强效抑制肿瘤血管生成。
2014年,阿帕替尼作为全球首个获批上市的胃癌抗血管生成靶向药物,被批准用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃癌患者(胃腺癌或胃-食管结合部腺癌)。
当然,作为胃癌三线靶向药物,阿帕替尼已经为癌症患者们带来了足够的惊喜。但这仅仅只是它对抗癌症强劲实力的冰山一角,上市7年来,针对阿帕替尼的抗肿瘤研究已经覆盖了胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、骨肉瘤、脊索瘤、甲状腺癌、妇科肿瘤等16个实体瘤,单药使用不仅大幅度提升了癌症患者的生存期,还开创了靶向联合化疗、双靶向联合、靶向联合免疫治疗等等一系列全新抗癌方案。
事实上,肿瘤生长离不开人体血管系统运输的营养和氧气供给,而无序生长的肿瘤细胞更是“消耗大户”。为了更好地配合肿瘤细胞快速增殖,肿瘤细胞会分泌各类因子诱导血管的“杂乱生长”,以配合日益膨胀的肿瘤巢的形成。
阿帕替尼的关键作用机制,就是抑制这些杂乱血管的生成,直接在根源上断了癌细胞的“补给”,从而让它们自取灭亡。正是因为这个独特的机制,让阿帕替尼有了广谱抗癌的功能。原则上,只要是实体肿瘤,就都能被阿帕替尼的“抗血管生成”机制所控制。
强效抑制VEGFR-2是阿帕替尼的核心机制,其IC50在同类药物中更低,可更强效的抑制肿瘤血管生成及肿瘤增殖 。如此耀眼的抗癌成绩,让阿帕替尼被戏称为癌症学术会议“钉子户”,每一年的顶 级癌症学术会议(ASCO、ESMO、CSCO等)都不乏它的身影,在实际抗癌临床中,阿帕替尼经常出现在各位医生的处方中。
特别值得一提的是,肝脏是我们人体血管最为密集的器官之一,肝脏肿瘤的发生和发展也与血管新生有着密切的关系。持续进行抗血管生成治疗对于肝癌的控制与治疗至关重要,阿帕替尼高度选择的抑制了血管生成重要靶点VEGFR-2,正是把阿帕替尼的好钢“用到了刀刃上”。
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中国与“肝癌大国”
我们面临的严峻肝癌形势
“肝癌大国”,是我们中国肝癌现状最真实的一个写照。
根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告(Globocan2020),中国每年新发的肝癌达到41万例,死亡病例则有39万例,这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二,更是占到了全球肝癌人数的45%(2020年,全球肝癌发病人数为91万人)。
中国的肝癌发病率如此之高,主要与病毒性肝炎有关,其中乙肝相关的肝癌,占到全部肝癌的65%以上。发病率高,更糟糕的是生存率却非常低。中国肝癌患者的5年生存率,目前只有约12%,在所有常见癌症中排名倒数第二,仅仅高于胰腺癌,患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底。
50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期,而晚期肝癌偏偏又对系统性的放化疗“软硬不吃”,没有任何一种方案能得到指南的推荐。目前临床上,对肝癌的治疗基本上是以手术治疗和介入治疗为主。直到近几年来,针对肝癌的靶向与免疫治疗才真正实现了患者们的“翻身仗”。
而小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼正是其。
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肝癌与阿帕替尼
“正好需要”碰上了“正好专业”
此次国家药品监督管理局批准阿帕替尼用于肝癌二线及以上治疗的适应症,是基于一项名为AHELP研究结果。这项临床研究可以说是阿帕替尼在中国肝癌患者中“一战成名”的关键之举。
AHELP研究是一项基于中国肝癌患者随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。临床中,这项研究主要招募的患者条件是接受过至少一线系统性化疗和/或索拉非尼治疗后疾病进展或不可耐受的情况。通俗来说,也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。肝癌的二线及以上治疗向来是我们抗肿瘤治疗中的一个“老大难问题”,有效率并不高,不少抗癌新药都在这里折戟沉沙。
①
临床设计:
AHELP临床试验共招募了522位患者进行入组评估,最后有400位患者符合临床要求,分配进阿帕替尼组及安慰剂组分别进行疗效评估。400位患者中:
共有261位进入阿帕替尼组(6位患者因种种原因未接受阿帕替尼的治疗),接受每日阿帕替尼750mg的治疗;
132位患者进入安慰剂组(1位患者未接受安慰剂治疗)。
②
临床数据:
在所有可评估患者中,阿帕替尼组的肝癌患者实现了8.7个月的中位生存期,显著高于安慰剂组6.8个月。生存期方面,阿帕替尼将患者的死亡风险降低了21.5%。对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言,这是一个非常不错的临床结果。
在无进展生存期方面,阿帕替尼表现的更为优异:在所有可评估的患者中,阿帕替尼组的肝癌患者实现了中位无进展生存期4.5个月,较安慰剂组1.9个月的中位无进展生存期提升了一倍有余,整体疾病进展或死亡风险降低了52.9%。同样的,对于这类患者而言,每一点疗效的提升都是无比困难的,阿帕替尼的无进展生存期数据提升让人实实在在的感到眼前一亮。
在药物整体疗效评估中,阿帕替尼实现了客观缓解率10.7%(安慰剂组仅为1.5%),疾病控制率61.3%(安慰剂组仅为28.8%)的优异成绩。
此外,副作用方面,阿帕替尼也并未让人失望,治疗相关不良事件与其他血管抑制剂类药物相似,没有新的不良事件。
阿帕替尼联合免疫治疗
全新的联合方案正在探索希望
仅仅是针对肝癌患者二线及以上的单药治疗就有如此优异成绩,阿帕替尼就已经成为了国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一,为“饱经风霜”的肝癌患者们带来了全新的希望。
事实上,阿帕替尼还在进行着比我们能看到更深远的探索。
如今免疫治疗与免疫联合治疗的全新治疗方式正在兴起,对肝癌患者来说又是一道曙光。在一些既往的研究中,PD-1抑制剂和VEGFR-2抑制剂联合应用可重塑患者的免疫微环境,从而帮助免疫治疗更有效的消灭癌细胞。
阿帕替尼,不仅在单药治疗二线肝癌患者中有着优异疗效,在肝癌患者的免疫治疗的联合方案中,同样表现不俗。
一项名为RESCUE的临床实验中,研究者们探索了PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)与阿帕替尼联合治疗肝癌患者的有效性。结果同样让人惊艳!
该项研究共纳入190位肝细胞癌患者,分别被区分为一线治疗组70例及二线治疗组120例。两组患者均接受卡瑞利珠单抗(体重大于50KG的患者使用200mg剂量,小等于50KG的患者接受3mg/kg的剂量,每两周一次)及阿帕替尼(每日250mg)的治疗。
最终,这个PD-1抑制剂+阿帕替尼的组合创造了非常优异的成绩:
经治肝癌患者一线治疗与二线治疗的客观缓解率(ORR)分别为46%和25%(IRC基于mRECIST标准评估);中位无进展生存期分别为6.4个月和5.5个月(IRC基于mRECIST标准评估);12个月生存率为74.7%和68.2%。
而这个药物组合中,更加令人振奋的消息同样刚刚公布:2020年12月28日,国家医保局宣布恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)纳入医保范围,获批适应症为晚期肺癌、肝癌、食管癌及经典型霍奇金淋巴瘤。
伴随着卡瑞利珠单抗纳入医保,阿帕替尼(艾坦)获批二线及以上肝癌适应症,这个奇妙的“双艾”组合不仅能在肝癌患者的治疗中带来更多获益,患者需要负担的经济压力也可以大大降低,治疗可及性大幅提升。
阿帕替尼在中国获批二线及以上肝癌适应症,可以说是中国肝癌患者迎来的全新选择。同时我们也希望阿帕替尼能继续在肝癌治疗领域中不断突破,不仅在二线治疗,更要在一线治疗中与免疫治疗共同创造肝癌的治疗奇迹。
最后,我们中国人常说一句话:坚持就有希望。阿帕替尼针对肝癌及其它不同种类癌症的不断突破就是最典型的例子。以小见大,我们还会有更多更好的抗肿瘤药物正在路上。我们希望阿帕替尼继续把它在抗癌领域的优势完全发挥开来,我们也希望所有患者们都能坚持下去不放弃,相信我们最终都能看到癌症被我们攻克的一天。
