麻省总医院(MGH)的研究人员发现了一种通过抑制肿瘤生长和提高生存率来有效对抗难治性肝细胞癌(HCC)的癌症联合疗法。在《癌症免疫治疗杂志》上发表的一篇论文中,研究者描述了联合疗法——利用多激酶抑制剂药物regorafenib来“重新编程”肿瘤免疫微环境,结合PD1抗体刺激抗肿瘤免疫,提高了肝癌小鼠模型的存活率,其效果超过了每种疗法单独使用时的效果。
麻省总医院(MGH)胃肠道放射肿瘤学转化研究主任、该研究的高级作者Dan G.Duda博士解释说:“治疗肝细胞癌等实体癌的免疫治疗的必杀技是将抗癌的T细胞植入肿瘤内部。我们发现,给予适当的剂量regorafenib,可以诱使癌细胞表达一种称为CXCL10的趋化因子,而CXCL10反过来又会触发肿瘤内T细胞浸润。”
肝细胞癌是最常见的肝癌,是一种侵袭性胃肠道疾病,在全球范围内以每年3%以上的速度增长。它是第二致命的癌症,每年造成70多万人死亡。近年来,抗血管内皮生长因子受体抑制剂(anti-VEGFR)与PD1通路阻断剂联合治疗对患者来说是极大的福音。
这种类型的癌症形成了丰富的新血管系统,为肿瘤的发展提供了支持。这种血管系统高度异常,限制了效应T细胞的募集和活动。anti-VEGFR抑制剂通过使肿瘤血管正常化和增加T细胞向肿瘤的浸润来控制肿瘤的生长。这一概念首先由研究合著者MGH的Steele肿瘤生物学实验室主任、血管生物学和癌症治疗领域的先驱Rakesh K.Jain博士提出。PD1抑制剂是通过抑制PD-L1(肝细胞癌中一些恶性和非恶性细胞表面的蛋白质)与T细胞表面的PD1蛋白之间的相互作用,恢复并激活免疫系统杀死癌细胞的能力。一些临床试验中显示,在肝细胞癌患者中,这种联合疗法的有效率几乎是单纯抗PD1治疗有效率(15%～20%)的两倍。
Jain说:“联合治疗是这一领域的一个重大进展,但它在治疗肝癌方面仍有局限性,即使患者可以生存得更长,这一点仍可以从许多患者的复发中得到证明。为了解决治疗的耐药性,使用一种能靶向VEGF受体上多种激酶的抑制剂可能特别有效。我们的研究小组能够证明,当regorafenib用于诱导血管正常化和增加肿瘤细胞中趋化因子CXCL10表达时具有这种独特的能力。这些瘤内变化诱导T细胞浸润到肿瘤中,从而可以更有效地发挥作用。”
麻省总医院(MGH)研究的结果直接为正在进行regorafenib临床试验的癌症患者提供了信息。Duda博士说:事实上,这项研究与肝细胞癌以及转移到肝脏的其他癌症的治疗方法的未来发展高度相关。既然我们的临床前研究已经证明了联合疗法的有效性,我们需要了解如何将这些成分结合起来,使患者获得最大的益处。我们的工作已朝着这一方向迈出了重要的一步,研究证明了在针对这种致命癌症使用免疫治疗的同时,肝细胞癌的免疫微环境也十分重要。”
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