全球首个异体通用型CAR-T治疗自身免疫性疾病的研究发表在国际顶级期刊Cell
聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称"邦耀生物"）宣布，其与华东师范大学、上海长征医院合作的新一代异体通用型 CAR-T疗法（TyU19）治疗自身免疫疾病研究成果于7月15日正式在国际顶级学术期刊Cell上发表， 论文题为" Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis" ，邦耀生物生产与 CMC副总裁谭炳合博士为论文共同第一作者，以及邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授、联合创始人＆副总裁杜冰教授为论文共同通讯作者。 值得一提的是，这是国际上首次报道异体通用型 CAR-T在治疗自身免疫疾病中获得成功，也是顶级期刊Cell首次发表CAR-T治疗自免疾病的研究成果。 既代表邦耀生物在CAR-T尤其是异体通用型CAR-T治疗自身免疫疾病领域获得了关键性突破，也意味着邦耀生物在细胞和基因治疗领域的技术差异化创新方面实现了质的飞跃。
邦耀生物cell发文(论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027)
在此项研究中，TyU19是邦耀生物基于具有自主知识产权的通用型细胞平台(TyUCell®)开发的靶向CD19抗原的异体通用型CAR-T细胞治疗产品，具有可及性高、成本低、质量稳定等诸多特点，在临床试验中体现出了显著的疗效和高安全性。值得庆贺的是，此前邦耀生物依托该产品的"靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液"(管线代号：BRL-301)的临床试验申请（ IND）已于2023年7月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准， 用于治疗"B急性淋巴细胞白血病";而此次 Cell杂志以Article形式发表的研究成果则是邦耀生物全新一代UCAR-T产品TyU19应用的另一大重要场景——"自身免疫疾病"。
邦耀生物 UCAR-T产品"TyU19"全新升级，更具患者可及性
TyU19是一款凝聚了邦耀生物科学家团队在基因编辑、免疫识别及免疫细胞治疗等领域多年研发精髓的全新UCAR-T产品，通过巧妙的多基因、选择性基因编辑策略(图1)，不仅有效避免了异体细胞移植中可能存在的移植物抗宿主病风险，还完美攻克了异体通用型 CAR-T产品开发中最关键的技术壁垒：患者免疫系统对异体细胞的排异，在保障细胞产品安全性和有效性的基础上，真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化。 通过临床研究显示，治疗过程中无需对患者进行深度清淋预处理(比自体CAR-T更低)就可以完成在患者体内的快速扩增和长期维持，最终有效清除患者体内CD19阳性的靶细胞。可以说，TyU19的技术突破为在肿瘤及自身免疫疾病患者治疗中表现的优异疗效和高安全性奠定了坚实的基础。
图1 邦耀生物UCAR-T产品“TyU19”的设计和体内作用
自身免疫性疾病是一组异质性疾病，共同的疾病基础是免疫耐受受损。临床上常使用免疫抑制剂来治疗自身免疫性疾病，但存在治疗周期长、易复发，感染及肿瘤的风险增加，及部分患者不能耐受或疗效不佳的情况。靶向B细胞单克隆抗体提供了新的治疗选择，但依然存在停药后复发、感染及部分患者疗效不佳等问题。鉴于B细胞在自身免疫性疾病中的重要作用，国内外已有不少团队尝试将CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病，并已展现出优异的安全性和有效性。然而，无论是针对肿瘤适应症还是自身免疾病适应症，已上市或在研产品仍集中于自体来源的CAR-T产品。此次，邦耀生物开发的 TyU19属于异体通用型CAR-T产品，采用健康供者细胞，具有可及性高、成本低、质量稳定等诸多特点，并在临床试验中体现出了显著的疗效和安全性。
在本次研究中，研究团队成功使用邦耀生物 UCAR-T产品TyU19治疗了3例难治性自身免疫性疾病患者， 其中1例为免疫介导的坏死性肌炎(IMNM)、2例为系统性硬化症(SSc)。IMNM受试者为42岁的女性，接受TyU19细胞治疗后，未出现任何发热以及细胞因子风暴的症状，且患者的总改善评分(TIS)迅速(2个月)从基线的72.5上升至100，并在随后的随访期间持续保持这一水平。影像及病理检查也同时显示，患者肌肉炎症已得到了显著缓解。本研究还招募了2名患有严重SSc的受试者，接受TyU19细胞治疗后，所有患者的CRISS评分在几个月内得到显著提高;且在皮肤纤维化方面，2名患者修改后的Rodnan皮肤评分(mRSS)均显著下降。此外，在经 TyU19治疗后所有患者的B细胞均被完全清除，IMNM患者的自身抗体被彻底消除（图2）；2名SSc患者的重要器官纤维化损伤均得到了逆转，并在6个月的监测期内持续改善（图3）。 整个治疗过程耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征(CRS)、移植物抗宿主病(GvHD)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
图2 IMNM患者临床评估
图3 SSc患者临床评估
对此，该项临床试验的主要研究者（ PI）上海长征医院风湿免疫科徐沪济主任表示： "邦耀生物是一家全球领先的细胞基因药企，依托自主研发中心及与高校共建已有多个产品走上临床阶段，是我们非常信赖的合作伙伴，本次研究项目的成功实施就是最有力的证明。在整个临床研究过程中，我们看到了邦耀同仁们严谨的科研态度与极高的专业度，以及对患者全面的关怀;从临床结果来看，邦耀生物UCAR-T产品针对自免疾病的治疗效果显著，经TyU19干预治疗后所有患者的整体病情均得到明显改善，疾病评分显示接近完全康复，体现了出色的安全性和可及性。目前自免疾病具有庞大的患者基数以及尚未被满足的临床需求，为整个医药行业带来机遇和挑战，非常期待邦耀生物依托其强大的核心技术，未来继续拓展在自免疾病领域的应用与转化，惠及更多患者。"
针对此次合作，邦耀生物董事长刘明耀教授也表示： "首先非常感谢研究者和患者对邦耀生物的支持和信任，此次在UCAR-T治疗自免疾病领域取得突破性进展并获得国际顶级学术期刊的发表认可，对邦耀生物来说无疑又是一项里程碑式的进展。目前已上市或正在研的CAR-T产品大多属于自体来源的产品，而本次邦耀生物UCAR-T产品TyU19则是典型的跨代产品，最突出的优势在于其源自健康供者细胞、可规模化制备成现货型产品，具有即需即用，方便、安全、成本低、效果好等特点，能够全面克服自体CAR-T产品高度个性化、制备周期长、失败风险高且成本极其高昂的诸多痛点，相信其未来必将引领CAR-T领域的发展方向。"
邦耀生物异体 UCAR-T产品应用潜力巨大，未来可期
尽管自体CAR-T在血液肿瘤的治疗中已经取得了良好的治疗效果，但由于其个性化定制的固有属性，给商业化推广带来了极大挑战。因此，现货可供、具有完美商业化属性的异体CAR-T成为免疫细胞治疗产业最重要的发展方向。但是，异体通用型CAR-T开发普遍面临多项重要技术挑战。
"异体通用型CAR-T的开发一直是业内面临的最大技术挑战，现有的基因编辑策略可以有效地破坏TCR结构从而避免患者出现移植物抗宿主病(GvHD)，但是对于异体CAR-T细胞在患者体内所面临的排异问题却始终得不到有效解决。传统的异体通用型CAR-T在临床中始终存在过度免疫抑制给患者带来的巨大感染风险以及体内存留时间短、有效性不佳等问题，极大限制了其临床可及性。本项目研究团队历经8年的潜心研究和刻苦攻关，用基因编辑技术有效解决了上述问题，开发的TyU19在使用比自体CAR-T更低的FC预处理条件下，在患者体内实现了长期存留和有效杀伤，安全性、有效性等各方面指标达到甚至超过了传统自体CAR-T，这也是TyU19能够成为国际上首个成功治疗自身免疫性疾病的异体通用型CAR-T的最重要原因。"论文共同通讯作者、邦耀生物 CAR-T研发负责人杜冰教授解释道。
对此，论文第一作者、 TyUCell®技术发明人及项目负责人谭炳合博士深有感触表示： "经过数年的技术攻关和迭代升级，TyU19在早前的B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)以及此次的自免疾病治疗中均表现出色，充分表明我们新一代的通用型CAR-T产品已经成功实现设计上的概念验证;而其在B-ALL适应症上也成功获批IND，顺利打通了产品的药学和临床开发路径。目前，针对自身免疫疾病的特点，我们团队正在进一步开展产品的药学及非临床研究，全力以赴推进该产品的国内外申报工作，争取早日将安全、有效、普惠的通用型细胞治疗药物推向临床，造福广大患者。"
与国内外同类型产品相比，邦耀生物新一代 UCAR-T产品具有以下临床优势：
1、极大的患者可及性
邦耀生物UCAR-T产品通过系统的基因编辑和改造已经实现有效的免疫逃逸，在治疗过程中，无需对患者进行HLA分型筛选，可实现真正的现货可供，极大拓展了产品的适用范围。并且目前已经实现了单次200人以上的生产规模，不仅极大降低了生产成本，还减少了患者等待时间，极大提高了细胞治疗产品在临床使用中的便利性，在临床治疗中体现出了卓越的优势。
2、更高的临床安全性
邦耀生物UCAR-T产品无需对患者进行额外的清淋或者免疫抑制。仅采用常规甚至更低的清淋方案，就可以实现肿瘤细胞的完全清除，还能够有效避免对患者过度免疫抑制所带来的感染、粒细胞缺乏、淋巴细胞恢复慢等风险，显示出了极高的临床安全性。
3、更优的临床治疗效果
邦耀生物UCAR-T产品的T细胞来自于年轻的健康供者，其活性远远优于长期血液病患者自身的免疫细胞，在回输体内后具有极佳的扩增潜力和持久性。在产品前期的IIT研究中，邦耀生物UCAR-T已表现出显著且持久的肿瘤清除能力，能快速实现疾病的完全缓解。
可以说，邦耀生物全新一代UCAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，实现了疗效、安全性与临床可及性的全面提升，具有非常显著的产业化优势;且其优异的临床安全性、治疗效果和极低的生产成本能够让更多自免疾病及肿瘤患者充分享受到CAR-T治疗这一高科技带来的红利。当前，邦耀生物已全面布局多靶点、多适应症的通用型CAR-T用于自免疾病的治疗，未来邦耀生物仍将继续拓展UCAR-T在该疾病领域的应用，并全力推动在自身免疫性疾病和肿瘤治疗中的临床转化与应用，致力于为广大患者带来更优的治疗选择。
关于邦耀生物
上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，邦耀生物以"以基因编辑技术引领创新，开发突破性疗法，造福全人类"为使命，依托自主研发中心及与高校共建的"上海基因编辑与细胞治疗研究中心"，目前已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，3个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology、Cell等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近200人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。并秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者!
