天气越来越热 ，又快到疱疹性咽峡炎开始流行的季节，往年低年级托幼机构、早教机构等易感人群较为集中的场所容易发生疱疹性咽峡炎的聚集性病例，6 岁以下的孩子更是疾病高发人群。
托幼机构、早教机构等易感人群较为集中的场所容易发生疱疹性咽峡炎的聚集性病例，6 岁以下的孩子更是疾病高发人群[1]。虽然疱疹性咽峡炎大部分可以自愈，但是部分重症患儿可能出现脑炎、无菌性脑膜炎、心肌炎等并发症，严重可导致死亡，因此尽早诊断、规范治疗非常重要，一起跟着中国科学技术大学附属第一医院儿科副主任医师邓军霞了解下该病的诊疗进展。
邓军霞
中国科学技术大学附属第一医院儿科副主任医师，儿科学博士
中华医学会儿科学分会第十七届委员会青年委员会委员
中国优生科学协会儿科临床与保健分会全科与基层儿科学组委员
专业特长：儿童感染与免疫、新生儿疾病。熟练掌握儿科常见病、多发病诊治，擅长新生儿疾病、小儿感染性疾病(呼吸系统感染、消化系统感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、EBV 感染、巨细胞病毒感染等)的诊治及手足口病等传染性疾病的诊治。
疱疹性咽峡炎的罪魁祸首是人类肠道病毒(EV)，属于小核糖核酸病毒科，包含脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒及新型 EV 等 70 余种血清型，其中新型 EV 下属的 71 型(EV-A71)比例有所上升并且容易合并严重并发症[2]。
此疾病发病率高，四季散发，春夏季是流行季节。经粪口途径、呼吸道飞沫传播。直接或间接接触患儿口鼻分泌物、口腔疱疹液、皮疹疱疹液，或接触患儿被污染的手和物品都可能被感染[1,2]，且患儿呼吸道病毒传播时间可持续 3 周，粪便中病毒可持续存在 8 周[2]，因此在托幼机构、早教机构等更易发生疱疹性咽峡炎的聚集性疫情，患儿感染后的持续排毒也容易造成病毒广泛传播。
疱疹性咽峡炎的病程一般为 4～6 天，大部分患儿表现为发热和咽痛，预后良好，但是，以下几个问题需要注意：
01 虽然疱疹性咽峡炎大部分可以自愈，但是部分重症患儿可能出现脑炎、无菌性脑膜炎、急性迟缓性麻痹、肺水肿和(或)肺出血、心肌炎等并发症，甚至导致死亡[2,3]。
02 与年长患儿相比， 3 岁以下患儿发生重症的风险更高[3]，表现为持续发热且不易退、易惊、肢体抖动、呼吸、心率增快等类似重症手足口病临床表现[1]。
03 少部分患儿有神经系统并发症风险。韩国一项研究[4]纳入 28 家医院 138 例合并神经系统并发症的手足口病和疱疹性咽峡炎病例，其中轻症 90 例(65.2%)，重症 48 例(24.8%)，重症病例中有 27 例(56.2%)患有脑炎，14 例(29.2%)患有脊髓灰质炎样综合征，7 例(14.6%)患有心肺综合征。7 例患者出现致命或长期症状(5.1%，3 例有神经系统后遗症，4 例死亡)。
04 典型的口腔咽峡部疱疹症状初期可能表现为咽红充血，进而出现的米白色疱疹、疱疹增大破溃后形成的黄色溃疡会导致患儿哭闹、拒食，部分孩子还会出现 40 ℃ 以上的高热和惊厥，即使知道是自限性疾病，孩子难受，家长也很焦虑。基于以上问题，对疱疹性咽峡炎特别是重症患者进行早期诊治显得尤为重要[2]。
疱疹性咽峡炎规范诊治：
对症治疗和局部治疗双管齐下
治疗的前提是明确诊断，疱疹性咽峡炎需要与疾病表现类似的疱疹性口炎、溃疡性口腔炎、麻疹、水痘进行鉴别诊断。在临床诊断的基础上，采集患儿咽拭子、粪便、血液等标本，如果符合：① 肠道病毒特异性核酸检查阳性;② 分离出肠道病毒;③ 急性期血清肠道病毒 IgM 抗体阳性;④ 恢复期血清相关肠道病毒的中和抗体比急性期有 4 倍及以上升高即可进行病原学诊断[1]。
确诊后如何治疗?《疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识( 2019 年版)》[1]给出了明确的处置流程，详见图 1。
图 1 疱疹性咽峡炎处置流程[1]
由上述流程可知，大部分患儿需要进行对症治疗和局部治疗。其中对症治疗包括控制高热和止惊治疗，局部治疗则主要指局部抗病毒治疗。
抗病毒药物怎么选?同为由 EV 引起的疾病，《手足口病诊疗指南(2018 年版)》[5]及《EV 71 型感染重症病例临床救治专家共识》[6]均明确指出，目前尚无特效抗肠道病毒药物，应用干扰素 α 喷雾或雾化、早期应用利巴韦林静脉滴注可有一定疗效，但全身用药后应关注利巴韦林的不良反应和生殖毒性。
利巴韦林的抗病毒机制为进入病毒感染的细胞内磷酸化，生成竞争性酶抑制剂，减少细胞内的三磷酸鸟苷合成，损害病毒 RNA 和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑制，但其全身应用后的贫血、乏力等不良反应，限制了其应用[7]。
疱疹性咽峡炎早期病毒受体主要富集于口咽部。EV 肠道病毒感染人体后，早期主要在咽部和肠道上皮细胞表面与相应的病毒受体结合。一部分病毒复制发生在鼻咽部，并扩散到上呼吸道淋巴管，大量复制后释放入血液;另一部分病毒被吞噬转移到胃和下消化道，从而容易引起其他组织部位出现继发性感染[8]。因此从理论上而言，早期给予鼻咽部的局部抗病毒治疗应有疗效。药物动力学证实利巴韦林呼吸道给药的浓度为血浆高峰的 500～1,000 倍，利巴韦林吸入后的半衰期仅为 2 小时，明显减少了药物的毒性作用[9]。
除了机制学研究外，循证研究也证实了局部应用利巴韦林气雾剂的获益。例如有学者[10]比较了利巴韦林气雾剂和全身应用利巴韦林治疗疱疹性咽峡炎的疗效和安全性，发现虽然两组分别治疗 5 天后各项症状均有明显好转，但使用利巴韦林气雾剂组咽痛消失时间(3.41 天，利巴韦林针剂静滴组是 4.22 天)、疱疹消失时间(4.72 天，利巴韦林针剂静滴组是 6.33 天)均显著更短(P < 0.05)，不良反应发生率也显著更少(4.55%，利巴韦林针剂静滴组是 22.5%)，提示气雾剂剂型对小儿疱疹性咽峡炎疗效明显，且有不良反应少，用药方便的优点。
由上海交通大学医学院附属新华医院牵头开展的高循证级别、安慰剂随机对照双盲研究[9]证实，利巴韦林气雾剂治疗同为 EV 引起的手足口病，结果提示，用药 5～7 天后，利巴韦林气雾剂组 EV 总阴转率显著高于对照组，且总显效率和总有效率均高对照组，两组患者均无头晕、呕吐等不良反应发生，具有用药剂量小、疗效好、不良反应少的特点。
安全性方面，上海交通大学附属第一人民医院进行的上市后研究[11]提示，在取得的临床疗效相似的前提下，应用利巴韦林气雾剂的每日总剂量仅为口服利巴韦林颗粒剂的 1/33 左右。且与口服或静脉给药后药物主要集中于红细胞内且半衰期长达 40 天相比，通过雾化吸入给药后，70% 的利巴韦林直接分布在呼吸道表面，局部药物浓度高，半衰期仅 2 小时，不良反应更显更低且更有效。
目前市场上已有利巴韦林气雾剂问世，在临床应用时，也应该遵循说明书使用，以期取得疗效最大化和不良反应最小化。目前利巴韦林气雾剂采用的是非吸入式腔道气溶胶给药，口咽局部高浓度，覆盖范围广。
使用方法如下：
对口腔病灶使用时，应先将气雾剂瓶摇匀，置于倒置垂直的位置;
将喷头转动至适合口腔的角度，对准口腔咽喉部，揿压气雾罐，喷雾至口腔咽喉部;
第一次使用 1 小时内揿喷 4 次，此后每隔 1 小时喷 1 次，每次 2～3 揿;
2 日以后一日 4 次，每次 2～3 揿[12]，以达到早日消退溃疡、疱疹，止痛并让孩子提早进食的目的[10]。
综上所述，虽然大部分属于自限性疾病，但疱疹性咽峡炎的早诊早治也不容忽视。明确诊断后应在对症治疗的基础上，给予积极的局部抗病毒治疗。结合疱疹性咽峡炎的病理生理学特点，利巴韦林气雾剂局部给药具有疗效好、不良反应少、所需剂量少的优势，可帮助疱疹和溃疡早日消退，孩子早日进食。
参考文献
[1]. 中华医学会儿科学分会感染学组,国家感染性疾病医疗质量控制中心.疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(2019年版)[J].中华儿科杂志,2019,57(3):177-180.
[2]. 王涛, 易文龙等.疱疹性咽峡炎的病原学,流行病学及治疗进展[J].中国现代医学杂志,2020(6):67-71.
[3]. Takechi M,Fukushima W,et al.Nationwide Survey of Pediatric Inpatients With Hand, Foot, and Mouth Disease, Herpangina, and Associated Complications During an Epidemic Period in Japan: Estimated Number of Hospitalized Patients and Factors Associated With Severe Case[J].J Epidemiol,2019,29(9):354-362.
[4]. Kim B,Moon S,Bae GR,et al.Factors associated with severe neurologic complications in patients with either hand-foot-mouth disease or herpangina: A nationwide observational study in South Korea, 2009-2014[J].PLoS One,2018,13(8):e0201726.
[5]. 中华人民共和国国家卫生健康委员.手足口病诊疗指南(2018年版)[J].中华临床感染病杂志,2018,11(3):161-166.
[6]. 卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识[J].中华儿科杂志,2011,49(009):675-678.
[7]. 利巴韦林说明书.
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[9]. 张会平,王丽,钱继红,等.利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的有效性和安全性研究[J].中华当代儿科杂志,2014,16(3):272-276.
[10]. 施竞,周鸿烈.利巴韦林气雾剂治疗疱疹性咽峡炎临床观察[J].中国社区医师,2010,12(225):42-43.
[11]. 曹兰芳,陈培丽,王立波,等.利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察[J].临床儿科杂志,2006,24(6):525-528.
[12]. 利巴韦林气雾剂说明书.
