1、分类原则统一
第三版WHO肿瘤分类与前二版大的区别是将所有肿瘤均视为独立病种，而不只是形态学描述的组织学分型，与其他分册一样，所有骨肿瘤及其变型均严格按疾病来描述诊断标准、病理学特点和相关的遗传学改变，包括新的ICO-10编码、发病率、年龄、性别分布、病变部位、临床症状和体征、病理学、遗传学及预后因素。
第二版中将骨髓肿瘤（圆细胞肿瘤）分成Ewing肉瘤、骨原始神经外胚层瘤（ES/PNET）、骨恶性淋巴瘤和骨髓瘤4种。新分类取消了“骨髓肿瘤”，将Ewing肉瘤和ES/PENT归为一类，骨髓瘤和恶性淋巴瘤则归为造血组织肿瘤。Ewing肉瘤的组织发生一直有争议，PENT过去被认为是在某些方面相似、但又不同于Ewing肉瘤的小细胞恶性肿瘤。近免疫组化研究显示两者均表达CD99和NSE，细胞遗传学研究证实两者均存在频发性、非随机性染色体易位t（11；12）（q24；q12）。因此，新分类将Ewing肉瘤/原始神经外胚层瘤视为显示不同程度神经外胚层分化的同一种肿瘤，Ewing肉瘤这一术语用于光镜、免疫组化和电镜检查缺乏神经外胚层分化证据的肿瘤，而PENT则可用上述一种或多种方法证实有神经外胚层分化的特点。
2、肿瘤类型略有增删
与第二版相比，肿瘤的类别稍有变化，类型略有增删。肿瘤类别方面除将“骨髓肿瘤”分成ES/PENT和造血组织肿瘤外，“其他结缔组织肿瘤”按纤维源性、纤维组织细胞性、平滑肌、脂肪源性和神经性分成各类肿瘤。其他类别肿瘤无变动。肿瘤的类别增删虽不多，但应了解其理由，下面分别予以介绍。
约85％ES/PENT存在频发性染色体t（11；22）（q24；q12）易位，涉及EWS/FLI1基因融合；约10％-15％病例有t（21；22）（q22；q12），涉及EWS/ERG基因融合；此外还有t（7；22）、t（17；22）和t（2；22）易位，以及inv（22）等异常。这些频发性、非随机性染色体易位不但证实ES和PENT是同一种肿瘤，而且可通过检测是否存在t（11；22）诊断ES/PENT，并与其他小圆细胞恶性肿瘤鉴别。
本病为常染色体显性遗传性疾病，好发于儿童和青少年，男女之比为1.5:1，约62％患者有阳性家族史。临床上表现为多发性有/无蒂肿块，大多位于四肢长骨，尤其膝关节周围。组织学上为典型的骨软骨瘤，约0.5％-3％发生恶性变，绝大多数恶变为继发性周围性软骨肉瘤。遗传学上，多发性骨软骨瘤呈异质性，涉及到EXT基因中的一个发生突变，常见的2个基因是位于8q24的EXT1和11p11-12的EXT2，在多发性骨软骨瘤家族中EXT1和EXT2基因突变率分别为44％-66％和27％。此外还发现位于19q的EXT3基因，以及类似于上述基因的EXTL1、EXTL2和EXTLT3新基因突变。
Ollier病是一种以累及骨，尤其是四肢短和长管状骨的多发性软骨性肿块为特征的发育异常。当同时存在皮肤、软组织和内脏血管瘤时，称为Maffucci综合征。这两种病变目前尚未证实存在特殊的遗传或生化标记物，然而在家族中多个成员受累提示可能为外显率减少的常染色体显性遗传性疾病。Ollier病好发于幼儿，无性别差异，常表现为指趾肿胀。内生性软骨瘤主要位于四肢管状骨，但往往以一侧肢体为重，有时可累及盆骨和肋骨，约15％-30％患者可发生恶性变，绝大多数为软骨肉瘤。Maffucci综合征好发于婴幼儿，骨病变与Ollier病无法区别，但恶变率更高，约20％-30％。此外，真皮和皮下组织以及内脏伴有血管瘤，大多数为海绵状血管瘤，有时为梭形细胞血管瘤，血管成分可恶变为血管肉瘤。分子遗传学分析显示，起自Ollier病的软骨肉瘤的RB1和CDKN2A肿瘤抑制基因染色体条带上存在LDH以及TP53过度表达。近还证实，Ollier病中存在编码甲状旁腺激素和甲状旁腺激素释放蛋白（PTH/PTHrP）PTHR1基因的突变。
MAS是一种由多骨性纤维性结构不良、咖啡牛奶（café-au-lait）色斑和功能亢进性内分泌病为特征的散发性疾病，由GNAS1基因突变引起。MAS好发于儿童，女性稍多，常伴有性早熟。MAS除表现为多骨性纤维结构不良外，还可表现多种骨和软组织肿瘤，包括头颈部黏液囊肿、单纯性骨囊肿和动脉瘤性骨囊肿等。纤维结构不良可恶变为骨肉瘤，偶为软骨肉瘤、纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤。遗传学上，突变的GNAS1基因位于20q13上。GNAS1（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白、2-刺激素活性多肽1）编码G蛋白2刺激素亚单位（Gsα），GNAS1基因突变可导致GTP.水解为GDP受到干扰，cAMP.活性增加，从而产生一系列病理改变。
由位于13q14.1的RB1基因种系突变所致。引起双侧家族性视网膜母细胞瘤，常伴有第二个部位原发性肿瘤的发生，包括骨肉瘤、纤维肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤和松果体瘤等。Rothmund-Thomson综合征由位于8q24.3的RECQL4基因突变，导致各种皮肤异常、骨缺损、幼年性白内障和早老，易发生骨肉瘤和皮肤鳞状细胞癌等。Wemer综合征是由8p11-12的WRN基因突变引起的常染色隐性遗传性疾病，可发生各种肿瘤性和非肿瘤性疾病，包括骨肉瘤。
