肥胖为什么会伤肝？原来是巨噬细胞在作怪

南京医科大学教授陈琪带领的研究团队发现,在巨噬细胞表面的一种名为A类清道夫受体(SR-A1)的蛋白质受体,在非酒精性脂肪肝等代谢性炎症的发生发展中起重要调控作用。

肥胖也会伤肝?这一点出乎许多人的意料,而在专家眼里这已是不争的事实。近日,南京医科大学江苏省心血管病分子药理重点实验室主任、江苏省心血管病转化医学协同创新中心主任陈琪带领的研究团队发现,在巨噬细胞表面的一种名为A类清道夫受体(SR-A1)的蛋白质受体,在非酒精性脂肪肝(下文简称NAFLD)等代谢性炎症的发生发展中起重要调控作用。

目前,全球NAFLD发病率近年来显著上升。在我国患病率大约在15%—17%之间,已经大大超过了2型糖尿病9.7%的发病率。随着年龄的增长,脂肪肝的患病率逐年增加,在肥胖人群中脂肪肝发病率高达40%左右,且主要为NAFLD,约占脂肪肝的90%左右。

为此,我国专家顺藤摸瓜寻找代谢性疾病发病机制。

我国脂代谢紊乱患者近3亿

近30年来,肥胖呈全球化的流行趋势。全球约有14.6亿成人超重,其中2.05亿男性和2.97亿女性肥胖,目前肥胖症与吸烟、饮酒并列成为影响人类健康的三大危险因素。

“动脉粥样硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及肥胖被称为代谢性疾病,它们是‘一根藤上的4个瓜’。”陈琪告诉记者,据最新的流行病学调查估计,中国人群中各种脂代谢紊乱患者已经接近3亿。

在医学角度看,NAFLD是因为脂代谢紊乱等多种因素引起了肝细胞内中性脂肪(主要是甘油三酯和脂肪酸)过度堆积。脂代谢紊乱引起的多种重要组织损伤,特别是心脑血管和肝脏损害,对健康造成极大威胁,因此其机制和防治策略研究一直是国际上医学研究的前沿领域。

专家告诉记者,尽管饮食控制和改变生活方式对高脂血症及脂肪肝有明显的改善作用,但在现实生活中很难实施,患者往往由于各种因素不能完全按医嘱执行。到目前为止,人类尚没有研发一种有效的药物可以彻底根治和阻止肝脏脂代谢紊乱。

肥胖可导致代谢性炎症

传统观点认为,非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发生主要由体内过量聚集的脂质等代谢产物诱导形成。

但是,随着科学研究的深入,越来越多的证据表明:代谢和炎症有着紧密的联系,由于肥胖和脂代谢紊乱会直接导致慢性炎症反应。由此,国际上近年来提出“代谢性炎症”的概念。

代谢性炎症与日常认知的红肿、热痛、细菌感染等急性炎症是一回事吗?我们该如何理解代谢性炎症?代谢性炎症与NAFLD究竟是什么关系?

“代谢性炎症并非人们常说的急性炎症,它是由营养物和代谢过剩所触发的。”陈琪告诉记者。

“由于现代生活习惯和环境的变化,人体代谢紊乱并产生部分有害代谢产物,会使体内巨噬细胞发生改变并诱发慢性低度炎症,称为代谢性炎症。有了这根‘藤’,就会损伤人体组织和器官并导致‘瓜’的出现,也就是代谢性疾病的发生。”

各类营养物质摄入体内后,通过不同的营养感受器而对体内的代谢和炎症过程产生影响。其中,高脂血症(特别是高脂肪酸血症)在代谢性炎症的发生中起非常重要的作用。

巨噬细胞扮演重要角色

在这个“瓜熟蒂落”的过程中,免疫系统中的巨噬细胞扮演着重要的角色。已有研究表明,巨噬细胞是代谢性炎症反应中具有“承上启下”功能的信号中枢,其可以通过自身数量和极性分化的改变从而调控炎症反应。

大量的人类和动物实验都已证实,肥胖情况下脂肪组织中有大量巨噬细胞浸润,肥胖时脂肪组织中约有超过40%的细胞为巨噬细胞,这些巨噬细胞对于脂肪组织中炎症基因的表达也起着重要的调控作用。

陈琪带领的南京医科大学研究团队发现,巨噬细胞膜表面上存在着一种名为SR-A1的蛋白质受体,其对于巨噬细胞功能调控具有重要作用。经实验验证,当它表达缺失时,可导致炎症水平明显加重,从而加速代谢性疾病的进展,甚至加速肿瘤和血管病变的发展;相反,在SR-A1激活的情况下,代谢性炎症水平明显降低,进而降低血糖、血脂水平,缓解代谢性疾病进程,起到一定的治疗效果。

专家称,这项研究从全新角度阐述了此类疾病的发病机理,并为提供了治疗的新思路。目前,部分成果已发表于《Diabetes》、《AmJPhysiol》等刊物。

如何调控人体免疫系统

知道了NAFLD等代谢性疾病的发病机制,那么我们又该如何调控人体免疫系统的这种反应,使它们维持在一个正常的水平?

为了回答这一系列问题,科技部设立了973计划项目“脂代谢紊乱导致脂肪肝发生、发展的机制”。项目通过大规模的人群队列,利用基因组学、蛋白组学和代谢组学等现代生物学的方法,筛查、鉴定和评价新的NAFLD的生物标志物以及高脂血症相关代谢性疾病的遗传和血清学指标,建立适合我国居民的NAFLD无创性评分诊断体系,有助于发现NAFLD或高脂血症新的致病因子或保护因子,或提出新的病因假说。

据专家介绍,课题组已经在广东建立了一万名30—65岁的普通人群队列(含高脂血症患者约4700人,NAFLD约2500人);在上海建立了1.5万例、长达15年的随访队列;建立了29365例北京人群血样本库以及通过中国脂肪肝诊疗协作网建立的包括2000余例患者的肝组织活检标本库。同时,也建立了“脂代谢模式动物资源库”,利用实验动物进行相关技术研究。

陈琪带领的团队通过筛选,将美地福新以及盐藻多糖等SR-A1配体通过特定方式应用于研究中发现,两类物质均能够通过与SR-A1的相互作用,从而调控巨噬细胞功能,进一步发挥抑制慢性低烈度炎症,保护机体代谢性疾病的作用。此发现为寻找干预代谢性炎症,针对炎症性疾病的免疫治疗提供了新的靶点。接下来,科学家将进一步研究脂代谢紊乱与代谢性炎症的内在联系,以及二者如何协同诱导和加重脂肪肝的分子机制。