胃病作为一种常见病、常见病、多发病，在中国发病率、病死率、病死率等方面均居世，界第五位，病死率居第二。早期胃癌的治疗方法主要是手术联合系统化疗，而早期胃癌通常预后良好，但对局部进展期不可切除性及转移性胃癌的预后差。对这类病人，一般认为不能治，愈，其治疗目的在于减轻症状，尽可能延长生存期，目前的治疗方案主要是采用全身性系统化疗。近几年来，针对人类表皮生长因子-2(HER-2)药物trastuzumab(Herceptin)，抗血管生成药物lapatinib治疗等，已逐渐为人们所认识。但是，由于胃癌具有高度的异质性，可用靶点少，这类药物在临床上的应用十分有限。

由于对程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体(PD-L1)的研究不断进展和深入，免疫治疗又一次成为肿瘤综合治疗的热点。直到19世纪晚期，人们才第，一次发现了杀活菌(Coley)(重印本)，即肉瘤内注射灭活的细菌使肿瘤缩小的报告。随著科技不断进步，人们对免疫系统与肿瘤发生、发展之间关系的认识也逐渐加深，对免疫系统在抑制肿瘤进展中所发挥的重要作用以及肿瘤自身进化逃避免疫监视的机制[10]。到目前为止，针对肿瘤的免疫治疗主要包括免疫点阻断，肿瘤疫苗及过继性免疫疗，法，这类免疫疗，法已广泛应用于多种肿瘤并取得一定效果，已被部分报道用于胃癌的治疗。本文就免疫治疗在胃癌中的应用作一综述。

采用免疫检查点阻断疗，法。

目前，免疫检查点阻断疗，法是一种先，进的肿瘤免疫疗，法，它能与肿瘤细胞或免疫细胞表面免疫检查点的抗体相结合，从而阻断它们的作用，作为一种刺激免疫细胞.识别肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用。对于PD-1及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体，目前研究较多。自2014年7月日本首，个PD-1抑制剂上市以来，到目前为止，已有5种PD-1/PD-L1在欧美上市，中国食品药品监督管理局(CFDA)2018年6月15日批准了PD-1抑制剂opdivo在中国上市，它的主要治疗指征是经系统治疗无效的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变的患者)。

在胃癌的治疗中，免疫检查点阻断疗，法已经被广泛应用于胃癌的临床研究，其中pembrolizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，可用于治疗黑素瘤。一系列的研究已经证实了pembrolizumab对食管癌进展期PD-L1呈阳性表达的。例如：评价pembrolizumab在Ⅰb期KEYNOTE-012试验对实体瘤患者的治果，胃癌队列中包括了39例PD-L1阳性复发或转移性胃癌或胃食管腺癌患者，36个病人的是可以评价的，8名病人(22%)客观缓解(不能完全缓解),5例患者出现6次3~4级治疗相关的。KEYNOTE-059试验是pembrolizumab治疗晚期胃癌的系列Ⅱ期临床研究，包括3个队列，对于259例Pembrolizumab治疗失败的晚期胃癌患者，队列1中包括了259例Pembrolizumab联合一线化疗方案，用于未接受化疗的晚期胃癌患者。队列3中包括31例未进行过化疗的PD-L1阳性晚期胃癌患者，应用pembrolizumab单药治疗，队列1的客观缓解率为11.6%.2.3%，其中PD-L1阳性患者的客观缓解率为15.5%，部分缓解率13.5%，完全缓解率2%,PD-L1阳性患者客观缓解率仅6.4%。队列2中，完全缓解率2.8%;队列2中，PD-L1阳性患者的客观缓解率为69%.队列3中的整体客观缓解率为60%;队列3中的客观缓解率为26%。平均存活时间为20.7个月。由于这个结果，FDA加快批准将其作为pembrolizumab治疗的适应症之一。2018年6月发表了Pembrolizumab的III期临床研究KEYNOTE-061[13]，这项研究包括592例在铂类+氟尿嘧啶类联合化疗期间疾病进展的进行性胃癌或食管胃结合部腺癌，研究将病人随机分组到单用药物治疗组或紫杉醇组，对395例PD-L1综合阳性评分大于1分的患者进行分析，发现Pembrolizumab组的总生存时间没有明显延长。Pembrolizumab的中位生存期9.1个月，紫杉醇组8.3个月[HR=0.82,95%CI(0.66)，1.03)],2组的客观缓解率也基本相同(16%比14%)，但就不良反应而言，3~5级不良事件发生率低于紫杉醇组(14%-35%)。KEYNOTE-061的研究结果显示PD-L1阳性并不能有效地提示病人使用Pembrolizumab单用疗，法。

以ATTRACTION-2检测阳性为基础，抗PD-1单抗nivolumab成为亚洲第，一个获批用于晚期胃癌治疗的适应证的免疫检查点抑制剂。ATTRACTION-2试验[14]是一项在日本进行的、在493例至少2种标准化疗方案失败的进行性胃癌和食管胃结合部癌患者中进行的III期临床试验。将该病例随机分为nivolumab单药组和安慰剂组，研究终点为疾病进展或出现不可接受毒性反应;而nivolumab组缓解率为11%。对照组中总生存期的中位生存率明显高于对照组[5.3个月比4.1个月，HR=0.63,95%CI(0.51)0.78)]。但请注意，ATTRACTION-2试验所包括的患者未通过PD-L1表达筛检，其纳入人群也全部为亚洲人。

在PD-1治疗中发现，错配修复缺陷(dMMR)患者比错配修复完全(pMMR)的患者对PD-1的治疗比错配修复完全(pMMR)的患者更能从中获益，部分患者可以获得持久的缓解。对于转移性大肠癌，存在dMMR的肿瘤可能包含较多的变异，这种变异产生的新抗原具有被识别为“非自身抗原”(肿瘤抗原)的可能性。在此基础上，Le等对包括胃癌在内的12个dMMR肿瘤的86名病人进行了研究，结果表明，客观缓解率为53%，完全缓解率21%，证实dMMR状态是提示抗PD-1治疗有效的生物标志物。但是[17-20]报告显示，只有8%~16%的胃癌病人处于dMMR状态。此外，Panda等[21]报告，在多线治疗失败后，EB病毒(EBV)阳性的胃癌病人使用PD-L1抗体治疗。经过24次治疗，肿瘤大部分减轻，对肿瘤组织标本的分析显示，这些肿瘤组织呈微卫星不稳定，EBV阳性，且有大量的浸润淋巴细胞(TIL)，EBV阳性可能也是PD-1抗体治疗的一种有效生物标记物，相关的临床研究也在进行之中(NCT03257163.NCT02589496.NCT02951091)。

在PD-1治疗的基础上，用CTLA-4作为靶标进行免疫检查点阻断治疗，CTLA-4是一种细胞毒T淋巴细胞相关蛋白，具有负向调节作用。通过抑制CTLA-4与配体的相互作用，可有效阻断CTLA-4与配体的相互作用，从而促进T细胞活化，浸润肿瘤细胞。但是，令人遗憾的是，对于一项II期临床试验中晚期胃癌患者不能接受CTLA-4单抗ipilimumab治疗，该研究包括114名患者，并随机分为ipil。