双歧杆菌三联活菌与利巴韦林气雾剂为儿童用药安全再添新证据
中华医学会第二十八次全国儿科学术大会于2023年10月26～29日在四川省成都成功召开。中华医学会儿科学分会消化学组组长，浙江大学医学院附属儿童医院消化科江米足教授于28日儿科年会感染专场卫星会上，对《双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识》儿童部分进行讲解。益生菌应用时如何进行个体化管理和选择是临床医生经常遇到的问题，在会上江米足教授给予了切实的临床应用建议与指导。
此外，中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会副主任委员、中国科学院上海药物研究所宫丽崑教授对利巴韦林气雾剂的最新安全性研究进行了汇报。研究结果显示，气雾剂给药方式为提高利巴韦林的使用安全性提供了新的可能性。
儿童腹泻是世界范围内威胁儿童健康的常见病，全球每年约有17亿儿童发生腹泻[1]。儿童感染性腹泻多发生于5岁以下年龄段，全球范围内每年5岁以下儿童约有52.5万例因腹泻死亡[1]。
为什么腹泻对儿童健康威胁如此之大?因为儿童腹泻发病机制复杂[2](可分为渗透性、分泌性、侵袭性、肠动力相关性)，治疗儿童腹泻需要从多方面协同用药保证内环境稳定、预防和纠正脱水。
中华医学会儿科学分会消化学组组长江米足教授
江米足教授表示，微生态制剂的使用可能缩短腹泻病程及住院时间，可酌情选用[3]。根据临床实践来看，益生菌治疗儿童急性感染腹泻病的疗效是中度的、菌株和剂量依赖性的，特别是对某些病毒导致的水样腹泻效果更好[4]。
目前国内使用的益生菌有20余种，主要有双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、布拉氏酵母菌、肠球菌、地衣芽孢杆菌和蜡样芽孢杆菌等。
那么，临床上如何正确的选择益生菌，既避免药物不合理使用又能获得良好的疗效呢？由于益生菌治疗腹泻呈菌株依赖性，如何寻找合适的菌株是非常重要的。
关于这点，2022年4月发布的《双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识》[5]提出了系统的专家意见。这是第一个以通用名命名的中国专家共识，旨在使临床医师在应用双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗消化系统疾病时，能进一步了解其适应证、疗效、联合和规范应用等，有助于使更多患者从治疗中获益。
共识涉及双歧杆菌三联活菌散/胶囊是指：由长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌组成的复方制剂。药物进入肠道后可协同作用，调节肠道微生态的平衡，发挥有益作用[5]。
一项Meta 分析纳入23项前瞻性非RCT研究，合计3,388例患儿(治疗组1,804例vs.对照组1,584例)发现，双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗轮状病毒肠炎可提高总体疗效，并有效缩短止泻时间和总治疗时间[6]，考虑儿科用药依从性，益生菌散剂更适合儿童使用。
在治疗抗生素相关腹泻方面，双歧杆菌三联活菌散能降低肠黏膜通透性和减少肠液的分泌渗出，从而减轻腹泻症状[7]。在会上，江米足教授也分享了两篇相关SCI论文[8-9]，重点讨论了关于益生菌使用的时机与剂量问题。
评估益生菌使用时机[8]
目前尚未见报道双歧杆三联活菌散/胶囊存在治疗相关的严重不良反应。双歧杆菌三联活菌散/胶囊所含三种活菌菌株，对大部分抗菌药物皆存在敏感性，临床使用安全性良好，如果同时使用抗生素，一般建议两者使用时间要相隔2小时[10]。
江米足教授着重强调，双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能通过长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌3种菌株的协同作用，可用于治疗和预防多种消化系统疾病。期待未来能够通过探索更多、更全面的该制剂相关的临床研究，以获得更高水平的证据，为临床医师提供参考。
利巴韦林气雾剂安全性研究又见新进展
利巴韦林是一款使用时间较长的经典广谱抗病毒药物[11]，其中利巴韦林气雾剂获批适用于病毒性上呼吸道感染,如病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜热或口咽部病毒感染。
其作用机理主要包括：利巴韦林单磷酸竞争性抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶活性，从而抑制病毒RNA的复制;利巴韦林三磷酸可被病毒误认为GTP或ATP参与复制，导致病毒基因发生突变;调节免疫功能，打破辅助性T细胞平衡，对Th2 有抑制作用。
利巴韦林作为一款经典的抗病毒药物，但因利巴韦林在体内消除缓慢，长期口服或注射给药后，药物在红细胞中大量蓄积，可能导致血液系统等不良反应的发生[12]，从而限制了临床使用的范围。
而过往的研究发现黏膜给药可以在局部组织形成较高的药物浓度的同时保持相对低的血药浓度。那么利巴韦林气雾剂是否有望使临床获益风险比最大化，成为优化的治疗选择？
宫丽崑教授分享了关于气雾剂的药物安全性比较研究。研究分为两部分：利巴韦林气雾剂(信韦林®)大鼠14天口腔黏膜重复给药毒性试验伴随毒代动力学研究;利巴韦林气雾剂口腔喷雾给药大鼠组织分布试验。实验将大鼠分为溶媒组(0mg/kg)、气雾低剂量组(6mg/kg)、气雾高剂量组(30mg/kg)、静脉组(30mg/kg)4组进行对照研究。治疗组给与利巴韦林气雾剂大鼠气雾剂黏膜给药6mg/kg和30mg/kg，每日1次，连续给药14天，并设利巴韦林静脉给药30mg/kg，比较不同途径给药毒性，以及暴露量和组织分布情况。
研究结果显示：各剂量组的组织病理学检查均未见明显与利巴韦林直接相关的异常改变。
气雾剂口腔黏膜给药，6mg/kg(转化为儿童用药18.05mg每天的给药,属于说明书获批的儿童每日平均剂量15～20mg)和30mg/kg(转化为儿童用药90.24mg每天的给药)未见明显毒性反应;
在30mg/kg剂量下，利巴韦林气雾剂耐受性良好，仅血液学检查可见轻微的中性粒细胞计数减少，与溶媒对照组相比未见统计学显著性差异;未见溶血和贫血等红系相关改变;
同剂量水平静脉给药组动物可见中性粒细胞绝对计数明显降低，较黏膜给药组更低;提示气雾剂口腔黏膜给药较静脉给药的安全风险低。气雾剂黏膜给药与静脉给药相比，利巴韦林的系统暴露(AUC和Cmax)更低;在局部口腔黏膜组织中利巴韦林浓度在黏膜给药组波动较静脉给药组显著减少，局部浓度维持较好。
宫丽崑教授分享关于气雾剂的药物安全性研究
最后，本次卫星会主席中华医学会儿科学分会感染学组副组长、国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院感染传染科主任王建设教授在会议总结中，对本次双歧杆菌三联活菌散/胶囊在儿童多种消化系统疾病治疗规范应用及利巴韦林气雾剂安全性报告的内容给予了充分肯定，同时期待未来能有更多高水平的证据来支持临床实践，为儿童用药安全保驾护航。
中华医学会儿科学分会感染学组副组长王建设教授作会议总结
参考文献
[1].WHO.Diarrhoealdisease.[EB/OL].[2023-2-05].
[2].JayRThiagarajah,etal.Pathogenesisofacutediarrhea inchildren.UpToDate,2023
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[4].中华医学会儿科学分会,消化学组《中华儿科杂志》编辑委员会.中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南.2016,54(7):483-488.
[5].中华消化杂志编辑委员会.双歧杆菌三联活菌散/胶囊应用于消化系统疾病的中国专家共识(2021版)[J].中华消化杂志,2022,42(4):224-239.DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20220110-00022.
[6].李豪,杨永志,武庆斌,等.双歧杆菌三联活菌制剂治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效Meta 分析[J].中国实用儿科杂志,2016,31(7):537-541.
[7].蔡海芳.双歧杆菌三联活菌散对儿童轮状病毒性肠炎患者肠道菌群及肠黏膜通透性的影响.中国微生态学杂志,2018,30(04):434-437.
[8].ZhongH,WangXG,WangJ,etal.Impactofprobioticssupplementonthegutmicrobiota inneonateswithantibioticexposure:anopen-labelsingle-centerrandomizedparallelcontrolledstudy[J].WorldJournalofPediatrics,2021.
[9].WuJ,GanT,ZhangY,etal.TheprophylacticeffectsofBIFICOontheantibiotic-inducedgutdysbiosisandgutmicrobiota.GutPathog,2020,12:41.
[10].柯丹红,等.微生态制剂预防新生儿抗生素相关性腹泻的临床研究.中华医院感染学杂志.2009,(10):1211-1213
[11].FernandezH,BanksG,SmithR.Ribavirin:Aclinicaloverview[J].EuropeanJournalofEpidemiology,1986,2(1):1-14.
[12].刘劲,梁玉华.警惕利巴韦林引起的血液系统不良反应[J].中国现代应用药学,2008,25(0z1):678-679.
