生殖细胞表观遗传研究获新进展 对后代影响重大

日前，国际权威学术期刊《细胞》以封面文章的形式，发表了北京大学乔杰、汤富酬研究团队的研究成果——人类原始生殖细胞的转录组和DNA甲基化组景观图。该项成果为探究人类生殖细胞表观遗传重编程、DNA甲基化隔代遗传及干细胞向精卵定向分化等问题提供了理论基础，对开展辅助生殖技术安全性评估、疾病对后代影响评价等研究具有重要意义。

据介绍，DNA甲基化是重要的表观遗传修饰方式，它不改变基因序列和功能，但能够通过改变染色质结构、DNA构象、DNA稳定性等，控制基因表达，影响胚胎发育、干细胞分化甚至癌症的发生。换句话说，我们从祖先那里获得的DNA只是遗传的基础，而基因如何表达，例如我们的眼睛和头发颜色更像爸爸还是妈妈，则有赖于DNA甲基化的调控。

人类原始生殖细胞是发育为成熟的精子和卵细胞的前体细胞。人类胚胎在发育过程中有两轮大规模的DNA甲基化组重编程发生：第一轮发生在受精后的植入前胚胎中，第二轮发生在植入后的生殖细胞中。2014年，该课题组首先报告了人类植入前胚胎DNA甲基化特征，相关成果发表在《自然》杂志上。

此次，研究团队对人类胚胎中第二轮DNA甲基化组重编程过程及其对基因表达网络的调控关系进行了分析。该研究主要取得5个重要进展。

首先，在基因表达特征方面，处于发育早期阶段的人类原始生殖细胞与小鼠原始生殖细胞类似，印证了用小鼠作为模式动物研究原始生殖细胞发育过程的重要性。与小鼠不同的是，人类原始生殖细胞并不表达关键的转录因子基因SOX2，而表达SOX家族另两个基因SOX15和SOX17。其次，关于X染色体重新激活，在人类植入后的雌性胚胎中，每个细胞两条X染色体中的1条会随机失活，以保持两性的X染色体剂量相同。研究团队发现，在发育到第4周的人类雌性胚胎的生殖细胞中，失活的X染色体已经完成了重新激活，明显早于小鼠。三是人类原始生殖细胞会经历大规模的DNA甲基化擦除，并且在发育到第10周~11周时，DNA甲基化水平会从植入后早期胚胎中的92%降低到7%左右，达到最低点。四是包括微卫星序列ALR在内的一些重复序列元件，其DNA甲基化不会被完全擦除，为人类隔代遗传现象的表观遗传学分析提供了有用线索。五是在如此大规模的DNA甲基化组重编程过程中，转录组水平的基因表达网络保持了高度稳定，提示表观遗传调控的其他关键组分特别是组蛋白的各种共价修饰，在这一过程可能起了关键作用。

北京大学的郭帆博士、闫丽盈博士、博士生郭红山、博士生李琳是这篇论文的并列第一作者。