成功解析TET2结构有望治愈白血病

复旦大学6日披露，该校生物医学研究人员徐彦辉带领课题组，成功解析哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构。该成果对研究多种疾病的发病机制，尤其对血液肿瘤，如髓系白血病治疗性药物开发意义重大。

据悉，2009年以来，全球至少有数十家著名研究机构都在研究TET蛋白的三维结构，以求有所突破，但始终未有结果。校方告诉记者，该成果6日在线发表在国际顶级学术期刊《细胞》杂志上。

据课题组介绍，哺乳动物TET蛋白“家族”有3个“成员”，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白。血液肿瘤患者的血液中被发现含有多种TET2蛋白突变，正是这些突变影响了TET2蛋白的活性，导致其“消极怠工”，最终引起疾病发生。TET2蛋白的“同胞兄弟”TET1在急性髓细胞性白血病形成过程中扮演了“致病帮凶”的角色：其在急性髓细胞性白血病中与致癌蛋白MLL发生融合后会导致哺乳动物罹患癌症。

今后，研究人员可通过对TET2蛋白三维结构的分析、计算机模拟、高通量的化合物筛选等方法，找到能够激活TET2蛋白，或抑制TET1蛋白活性的相关药物，从而为人类最终战胜白血病等作出贡献。

6日举行的新闻发布会上，课题组介绍，TET蛋白在哺乳动物发育和骨髓造血等关键生命过程中扮演着至关重要的角色，如果TET蛋白失去活性(丧失功能)，就会导致各种疾病的发生，尤其会罹患血液肿瘤。而在2009年以前，医学界对TET蛋白在生命运动中分别担任什么角色、有何作用并无结论。

上海医学专家此番成功解析哺乳动物骨髓造血关键蛋白TET2的三维结构，应从DNA的甲基化标记如何被“去除”机制的研究说起。这曾是困扰科学界的难题。据知，甲基化标记在哺乳动物发育和癌症发生过程中起重要作用。甲基化标记位点如果紊乱，人们就会患病，尤其是血液肿瘤。

研究人员发现，在发育的各阶段，哺乳动物体内会根据需要自动调节(去除或添加)DNA上的甲基化标记。直至2009年，科学家才发现，哺乳动物体内的TET蛋白在甲基化标记的“去除”过程中作用关键。此后，相关标记是如何被TET蛋白“添加”到DNA上成为新的世界之谜。

据介绍，四年多前，徐彦辉课题组也开展了对这一“热点”的追踪研究，最终运用X射线晶体学等方法，获得了TET2蛋白和DNA两者结合在一起的三维结构。课题组发现，TET2蛋白非常“聪明”，它能够自动识别、找到甲基化标记，并会把甲基化标记修饰过的DNA“翻转”到TET2蛋白的内部，又在内部铁离子等帮助下，产生氧化反应后，将相关标记逐步“添加”到DNA甲基化标记上。