胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs），原称为胰岛细胞瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3％。依据激素的分泌状态和患者的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNENs约占75％~85％；功能性pNENs常见的有胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺；其余的功能性pNENs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤，生长激素瘤等；功能性pNENs约占pNENs的20％。大部分pNENs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现原发pNENs病灶。功能性pNENs常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。少部分pNENs是遗传性神经内分泌肿瘤综合征的表现之一，如多发性神经内分泌肿瘤Ⅰ型和VonHippel-Lindau综合征，这类患者一般较年轻，家族中或本人也有其他神经内分泌肿瘤的病史。pNENs临床表现多样，诊疗措施较复杂且周期较长，建议在多学科协作模式下进行，由胰腺外科、内分泌科、影像诊断科、内窥镜、肿瘤内科、介入科、病理科和护理等专业人员共同参与，并贯穿患者诊治的全部过程。根据患者的基础健康状况、激素分泌相关临床症状、肿瘤分期、分级等信息，以循证医学为基础，个体化地应用多学科及多种治疗手段，以使患者达到佳的治疗效果。一、pNENs的分期和分级（一）pNENs的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标，分级标准见表1。（二）pNENs的分期推荐采用AJCC2010年发布的第七版pNENs的TNM分期（表2）。二、pNENs的术前诊断pNENs的术前诊断包括定性诊断和定位诊断。定性诊断即明确病变的性质，穿刺活检是常用的手段，但对可切除胰腺肿瘤，不要求术前一定取得病理学证据。pNENs常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A（chromograninA,CgA）和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE），异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断功能性pNENs的功能状态，并指导对激素相关症状的对症治疗。影像学检查如增强CT和MRI对pNENs有重要的诊断价值，多表现为动脉相早期强化的富血供病灶。对pNENs的手术治疗来说，定位诊断是关键步骤，除了可明确原发肿瘤的部位外，还可以同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是否有远处转移。定位检查常见的手段有：（1）胰腺增强CT和（或）MRI；（2）内镜超声检查；（3）生长抑素受体显像和68G-PET-CT；（4）经皮经肝穿刺脾静脉分段取血；（5）动脉造影；（6）术中超声。三、pNENs的手术治疗手术是pNENs的主要治疗手段，也是目前可能pNENs的方法，手术的目的是争取RO切除。（一）局部可切除pNENs的手术治疗1、胰岛素瘤和2cm、或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议手术切除，必要时可包括相邻器官，并清扫区域淋巴结。胰头部的pNENs建议行胰十二指肠切除术，亦可根据病灶大小、局部浸润范围等行保留器官的各种胰头切除术；胰体尾部的pNENs应行远端胰腺切除术，可保留或联合脾切除；位于胰体的肿瘤可行节段性胰腺切除术。2、对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶或初始不可切除的pNENs，经综合治疗后转化为可切除的病灶时，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。3、偶然发现的≤2cm的无功能pNENs，是否均需手术切除尚有争议，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、患者年龄、身体状况和患者从手术中的获益，衡量利弊做出选择。（二）局部进展期和转移性pNENs的手术治疗局部不可切除pNENs的影像学评估和标准参照胰腺外科学组的《胰腺癌诊治指南（2014）》。目前认为，减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长患者的生存，但在下列情况下可考虑施行：（1）局部晚期或转移性G1/G2级无功能pNENs患者，为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症，可行姑息性原发灶切除术。（2）功能性pNENs的减瘤术：对功能性pNENs患者，减瘤手术（切除>90％的病灶，含转移灶）有助于控制激素的分泌，缓解激素过量分泌的相关症状。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。（3）无功能性pNENs的减瘤术：对无功能转移性pNENs，如仅存在不可切除的肝转移灶，原发灶切除可能有利于对肝转移灶的处理，可考虑原发灶切除。（三）家族性神经内分泌肿瘤综合征患者胰腺病灶的处理对于合并MEN-I和VonHippel-Lindau's综合征的患者，因其胰腺内常存在多个病灶，术前需仔细判断手术时机以及手术方式。术中需结合超声检查，尽可能发现所有病灶。推荐施行远端胰腺切除胰头部的病灶剜除术，以尽量保留一部分胰腺功能。（四）胆囊切除术进展期pNENs患者手术后，若需要长期接受长效生长抑素治疗，建议在手术时同时切除胆囊，以减少患胆汁淤积和胆囊炎的风险，尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。四、pNENs切除的术前评估和准备（一）术前评估需排除遗传性综合征如MEN-I、VonHippel-Lindau综合征，这些遗传病需要特殊的术前准备、治疗和随访策略。术前应仔细评估原发灶，如肿瘤局部侵犯的范围、与周围脏器的关系、淋巴结转移情况、是否存在远处转移和激素的分泌状态。重要的是评估患者接受手术的风险获益比，制定个体化的手术计划。依据神经内分泌肿瘤的自然病程及生长相对缓慢的生物学行为，如手术的风险超过获益，应放弃手术切除。术前应检查血清CgA和NSE，血清CgA水平的变化可反应肿瘤的转移、复发；对预后也有重要的预测价值；NSE对G3级肿瘤的随访有重要价值。（二）术前准备pNENs手术除常规的术前准备外，有不同于其他胰腺手术之处：对功能性pNENs患者，术前应检测血清激素水平，并控制激素过量分泌引起的症状；如采用葡萄糖滴注控制胰岛素瘤的低血糖；质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血；生长抑素控制血管活性肠肽瘤的腹泻和水电解质失衡；胰高糖素瘤患者容易形成血栓，可采用小分子肝素抗凝。合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉输注短效生长抑素，防止出现类癌危象。五、晚期pNENs的综合治疗（一）pNENs肝转移的治疗1．肝脏是pNENs容易出现远处转移的部位，如果手术能切除绝大部分转移灶除（>90％的病灶），可考虑原发灶和肝转移灶同期或分期切除。如肿瘤位于胰头部，建议先作肝转移灶切除，然后二次手术切除胰十二指肠。拟行肝转移灶切除时，应满足以下条件：（1）分化好的G1/G2肿瘤；（2）无远处淋巴结转移和肝外转移、无弥漫性腹膜转移；（3）无右心功能不全。肝转移灶切除的患者5年生存率为47％―76％，高于未切除者的30％～40％，但切除后的复发率可达76％，且多于2年内复发。2．射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射治疗等局部治疗手段可用于控制肝转移灶，有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，从而改善患者的生活质量。目前尚无前瞻性临床研究证明针对肝脏的局部治疗可改善患者的预后，但在临床实践中，这些局部治疗通常会与全身治疗联合应用。3．肝移植：肝移植是治疗pNENs肝转移的手段之一，但指征需严格掌握。肝移植的指征是pNENs伴不可切除的肝脏多发转移灶，无肝外转移和区域淋巴结转移；原发灶可完整切除，活检肿瘤Ki67
