世界卒中日│翰森制药GLP-1RA 周制剂洛塞那肽可降低糖尿病患者卒中风险
2025年10月29日是第20个「世界卒中日」。今年，世界卒中组织（WSO）确定的全球核心口号为「EveryMinuteCounts.Knowthesignsofstroke.ActFAST」（分秒必争，识别卒中，快速行动）[1]。旨在提高公众对于卒中的预防意识，促使患者尽早就医，提升康复希望。
已知糖代谢异常与卒中关系密切，对卒中的发生、发展及预后均有不良影响。良好的血糖控制对改善卒中预后具有重要意义，其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是已经证实可减少卒中风险的降糖药物[2]。本文将对首个国产原研GLP-1RA周制剂——聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽）的相关研究进行回顾，以帮助临床医师全面了解其在降低卒中风险方面的潜在获益。
大型真实世界研究：洛塞那肽显著降低非致死性卒中风险37%[3]
首个针对中国人群的GLP-1RA心血管结局大型真实世界研究（FLYING研究）评估了洛塞那肽长期治疗对主要心血管不良事件的影响。该研究在中国3个城市的6家三级医院开展，采用大语言模型进行回顾性筛查，共纳入12,341例有心血管疾病或相关危险因素的T2DM患者，分为治疗组（0.2mg洛塞那肽每周1次，n=1282）和对照组（非肠促胰岛素降糖药治疗，n=11,059）。
采用倾向性评分匹配（PSM）以实现两组间基线特征的平衡。中位随访时间为4.0年，主要终点是首次发生主要心血管不良事件（3P-MACE，包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）。
结果，洛塞那肽治疗组有51例（4.0%）患者发生3P-MACE，而对照组有1,263例（11.4%），洛塞那肽组患者的3P-MACE风险较对照组显著降低32%（图1）。
图1.治疗组和对照组的累积3P-MACE发生率
次要终点分析显示，洛塞那肽组总体卒中的发生风险相比对照组下降35%（HR0.65，95%CI0.43～1.00，P=0.051），虽未达统计学显著差异，但提示具有降低卒中风险的趋势。其中非致死性卒中的风险显著下降37%（HR0.63，95%CI0.40～0.98，P=0.041），致死性卒中的风险下降47%（HR0.53，95%CI0.12～2.24，P=0.384）（表1）。
此外，洛塞那肽组的非致死性心肌梗死风险也比对照组下降34%（HR0.66，95%CI0.43～1.01，P=0.058），心血管死亡风险相比对照组下降44%差异无统计学意义（HR0.56，95%CI0.27～1.16，P=0.118）（表1）。
表1.主要和次要研究终点
该研究证实了洛塞那肽长期治疗具有明确的心血管获益，能够使主要不良心血管事件风险下降32%，这种心血管获益主要表现为非致死性卒中风险的显著下降（37%）。
洛塞那肽的血管内皮保护作用有助降低卒中风险
国内有研究显示，洛塞那肽联合瑞舒伐他汀治疗老年T2DM合并颈动脉粥样硬化，可有效改善患者血管内皮功能，提升颈动脉斑块稳定性，从而有助降低卒中风险[4]。
另一项临床研究也发现，新诊断或血糖控制不佳的中老年T2DM患者连续使用洛塞那肽4～8周后，有益于内皮功能和心血管健康的指标前列环素PGI2和组织型纤溶酶原激活剂呈增加趋势，而有害的指标纤维蛋白原激活物抑制剂-1（PAI-1）、内皮素-1和组织因子呈下降趋势[5]。
已知血管内皮祖细胞（EPCs）功能障碍是糖尿病血管并发症的重要发病机制之一[6,7]。一项体外实验首次证明了洛塞那肽可通过ROS介导的线粒体途径，主要是SIRT3/Foxo3信号通路，保护EPCs免受高糖诱导的凋亡（图2）[8]。从而为洛塞那肽的血管内皮保护作用提供了理论依据。
图2.洛塞那肽以剂量依赖方式减弱高糖（HG）诱导的EPCs凋亡
（A：流式细胞术检测不同处理下EPCs的凋亡率。B：A的定量结果。C：westernblot检测不同处理下EPCs中cleaved-caspase3、Bax和Bcl-2的表达水平。D：C的量化结果。数据以mean±SD（n=3）表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）
另一项机制研究也发现，洛塞那肽能够抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，并且能够缓解高糖/高脂环境诱导的EPCs功能损害，从而发挥保护血管内皮功能的作用（图3）[9]。
图3.洛塞那肽缓解高糖/高脂（HG/FA）环境诱导的EPCs功能损害
（A：EPCs管形成分析，B：Transwell迁移实验评估EPC运动，C：管形成定量分析，D：Transwell迁移定量分析，E：EPCs培养基上清液中一氧化氮（NO）的相对含量，F：EPCs中eNOS和磷酸化eNOS-ser-1177（p-eNOS）表达的Westernblot分析，G：p-eNOS/eNOS比值定量。注：*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001）
结语：在世界卒中日来临之际，提高对卒中预防与早期干预的认知尤为重要。糖尿病作为卒中的重要危险因素，其血糖管理及心血管风险控制已成为临床关注的重点。洛塞那肽作为国产原研GLP-1RA周制剂，不仅在真实世界研究中展现出显著降低非致死性卒中风险的作用，还可通过抑制炎症反应、保护内皮祖细胞等多重机制改善血管内皮功能，为糖尿病患者提供了心血管保护的潜在获益。未来，随着更多临床与机制研究的深入，洛塞那肽有望在糖尿病合并卒中等心血管高风险患者的综合管理中发挥更重要的作用。
