Eisai Co., Ltd.（总部：东京，首席执行官：Haruo Naito，以下简称“Eisai”）近日宣布，公司已与日本的四个研究组织（KAN Research Institute、日本国立国际医疗研究中心、长崎大学和横滨市立大学）就“开发预防新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）恶化的治疗药物”（授权号：20fk0108255）签订了一份联合研究协议，这是以Eisai为代表研究组织的研究项目之一。该联合研究项目在日本医疗研究开发机构（AMED）2020财政年度促进新发和重新出现的传染性疾病创新治疗研究和开发业务“开发用于新型冠状病毒传染性疾病（COVID-19）的治疗药物”项目的第二次公募中被采纳。
在因SARS-CoV-2感染而出现COVID-19的患者中，已报告出现例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和随后出现的多器官衰竭等重症病例。研究人员假定血管病的形成和加重以及细胞因子风暴 参与了疾病恶化过程，但目前尚未完全了解基于SARS-CoV-2感染的恶化机制。
在该项合作研究中，将构建SARS-CoV-2感染的非临床动物模型。此外，将对Eisai发现的TLR（Toll样受体）4拮抗剂Eritoran和KAN Research Institute（Eisai的研究子公司）发现的抗FKN（fractalkine）抗体E6011进行评估。同时，该项目将促进使用来源于SARS-CoV-2感染患者的临床样本进行生物标志物研究。该项合作研究旨在阐明基于SARS-CoV-2感染的COVID-19恶化机制，并开发预防COVID-19恶化的药物。
在抗击COVID-19蔓延的过程中，Eisai将基于关心人类健康（hhc）理念，继续在各国进行治疗药物开发、稳定药物供应并支持相关活动。
细胞因子风暴：一种免疫失控状态，在这种状态下，发挥激活免疫应答作用的细胞因子的产生变得无法控制，进而释放出大量细胞因子。
[编者注]
1. TLR4和Eritoran（E5564）简介
TLR（Toll样受体）是先天免疫系统的受体，并可识别病原体的特定分子结构。研究认为，由TLR启动激活的先天免疫系统在消除病原体、引起炎症反应或抗病毒反应中起关键作用。TLR4是TLR（构成各种受体家族）家族中的一员，可被细菌释放的脂多糖等内毒素激活。Eritoran是Eisai公司内部通过天然产物有机合成技术发现并开发的TLR4拮抗剂。它是类脂A的结构类似物，类脂A是内毒素的活性药效成分。在14项临床研究（包括一项在重度脓毒症中进行的大型III期随机试验）中，既往观察到该抗结剂具有耐受良好的安全性特征。在小鼠流感病毒感染模型中，Eritoran具有抑制细胞因子产生和改善全身状况的作用[1]。预期可通过抑制TLR4的激活来抑制COVID-19[2，3]引起的炎症和恶化；TLR4是引起细胞因子风暴的各种细胞因子基因表达信号传递的最上游。
在中度COVID-19住院患者的国际试验REMAP-COVID中，已选择Eritoran作为候选治疗药物。
2. FKN和E6011简介
FKN（fractalkine）是一种具有细胞迁移调节和细胞粘附双重功能的趋化因子，在炎症过程中诱导血管内皮细胞。FKN受体（CX3CR1）主要在单核细胞、巨噬细胞和杀伤淋巴细胞中选择性表达，在将相关细胞高效募集到炎症部位方面起关键作用。有意见认为，FKN-CX3CR1系统与多种慢性炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、动脉硬化、皮肤病等。E6011是由KAN Research Institute, Inc.（Eisai的研究子公司）开发的人源化抗FKN单克隆抗体，与现有细胞因子治疗不同，E6011具有新作用机制，即通过中和fractalkine（FKN）活性来抑制细胞侵袭。目前，EA pharma Co., Ltd.（Eisai的胃肠疾病子公司）正在克罗恩病患者中开展一项II期临床试验。E6011可抑制CD16+单核细胞（CX3CR1高表达的细胞群，对局部炎症反应起重要作用）与血管内皮细胞紧密结合[4]。因此，预期E6011可抑制COVID-19中的血管病变的发生和恶化[5]。
[1]KA Shirey et al., Nature.2013 May 23; 497(7450):498-502[2]P Mehta et al., The Lancet 2020; 395: 1033-1034[3]C Huang et al., The Lancet 2020; 395: 497-506[4]Y Kuboi et al., Int Immunol. 2019 Apr 26;31(5):357[5]H Li et al., The Lancet 2020; 395: 1517-1520
