利用遗传学理论研究人员寻找治疗早期COVID-19的潜在药物

一项利用人类遗传学的新研究表明，研究人员应该优先考虑针对两种蛋白的药物的临床试验，以控制早期阶段的COVID-19，研究结果发表在《自然医学》杂志上。根据他们的分析，研究人员呼吁优先考虑针对IFNAR2和ACE2蛋白的药物的临床试验。

目标是确定现有的药物，无论是FDA批准的，还是其他疾病的临床开发中，都可以重新用于COVID-19的早期管理。他们说，这样做将有助于使病毒携带者免于住院治疗。

IFNAR2是中枢神经系统疾病多发性硬化症复发形式的患者经常使用的批准药物。研究人员认为，针对COVID-19的最有希望的ACE2疗法是一种在大流行开始前开发的药物，并已在临床试验中进行了评估，它可以减少严重呼吸系统疾病患者的炎症反应。

退伍军人事务波士顿医疗系统的内科流行病学家JuanP.Casas博士领导了这项研究。该研究包括来自英国剑桥大学和欧洲生物信息学研究所以及意大利IstitutoItalianodiTecnologia的合作者。

Casas和他的团队以遗传学为出发点，确定可以重新用于治疗COVID-19的药物。大规模的人类基因研究已被广泛用于为药物开发计划提供信息，一些研究确定了COVID-19的药物靶点。

鉴于90%以上的药物都以基因编码的人类蛋白质为靶点，因此有机会利用这些可药物基因内的遗传变异作为工具，来预测靶向相同蛋白质的药物将产生的效果。换句话说，利用可药基因内的变异体进行的基因研究可以被设想为天然的随机试验。该基因编码一种叫做PCSK9的蛋白质。该蛋白是一类名为PCSK9抑制剂的药物的靶点，这类药物用于降低胆固醇和预防心血管疾病。研究人员之所以发现该类药物，是因为有研究表明，PCSK9基因内携带某种变异体的人往往胆固醇水平较高，患心血管疾病的风险较大。

"这种基因研究对于确定PSCK9蛋白作为药物发现的靶点具有举足轻重的作用，"Casas说。"众所周知，与没有人类基因支持的靶点相比，有人类基因支持的药物靶点的成功几率至少是两倍。"

ACE2与COVID-19高度相关，因为冠状病毒利用该蛋白进入人类细胞。针对COVID-19最有希望的ACE2疗法是模仿该蛋白的药物APN01。该药物的作用是混淆冠状病毒，使其附着在药物上，而不是附着在人体细胞中的ACE2蛋白上。小规模临床试验中出现了APN01对COVID-19患者，尤其是住院患者的有效性的积极证据。"因此，如果我们的基因发现是正确的，就需要在COVID-19门诊患者的临床试验中测试这一策略，"Casas说。

IFNAR2蛋白作为一种被称为I型干扰素的药物家族的靶点，其中一种是干扰素β。这种药物被批准用于治疗多发性硬化症，一种攻击中枢神经系统的慢性疾病的退行性形式的患者，并破坏了大脑内和大脑与身体之间的信息流。研究人员表明，与没有变异体的人相比，拥有IFNAR2某种变异体的人因COVID-19住院的几率更低。

目前，Casas正早早地计划进行一项临床试验，以测试干扰素β在VA的COVID-19门诊患者中的效率和安全性。如果他的基因研究结果被试验证实，他说，目标将是在人们被诊断出COVID-19后，但在他们的病情需要住院治疗之前，开出这种药物。

卡萨斯认为，尽管全球范围内的疫苗接种活动正在进行，但仍然需要药物来治疗处于COVID-19早期阶段的人。"这主要是由于两个原因，"他说。"首先，要达到创造群体免疫力所需的高水平疫苗覆盖率还需要一些时间。此外，某些冠状病毒变种正在出现，似乎会导致疫苗效率降低。我们还不清楚。"

基于人类基因对药物发现的这些已知好处，Casas和他的团队开始识别所有编码蛋白质的基因，这些基因作为FDA批准的药物或临床开发中的药物的靶点。他们将这组1263个基因称为"可行动的药物基因组"。这些基因来自于两个大型的基因数据集，这两个数据集共有7500多名住院的COVID-19患者和100多万名无COVID的对照组。通过比较住院患者和对照组的基因图谱，并观察哪些药物针对哪些基因，研究人员能够准确地确定最有可能预防需要住院治疗的COVID-19严重病例的药物。

这两个数据集是VA的百万退伍军人计划（MVP），这是世界上最大的健康和遗传信息来源之一，以及COVID-19宿主遗传学计划，这是一个由来自50多个国家的1000多名科学家组成的联盟，他们合作分享数据和想法，招募患者，并共享发现。