太牛!CAR-T 细胞治疗NHL毒副作用临床管理专家共识

来源:医脉通血液科

嵌合抗原受体修饰T细胞(ChimericAntigenReceptorTCell,CAR-T)已成为复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的重要治疗手段。以CD19为靶点的CAR-T淋巴瘤治疗在欧美获批,中国CAR-T临床试验研究在数量上也与美国并行,同时国内新型CAR-T细胞研发和应用技术创新(如双靶点CAR-T技术、多种CAR-T序贯治疗等)也在不断刷新数据,CAR-T细胞的淋巴瘤治疗进入常规治疗范畴指日可待。随着研究的深入和临床应用的增加,临床医生对CAR-T细胞相关毒副作用及临床的防控措施愈发重视。

太牛!CAR-T 细胞治疗NHL毒副作用临床管理专家共识

中国研究型医院学会生物治疗学专委会组织专家参照和借鉴了现有的CAR-T细胞毒性管理共识,同时综合国内31家CAR-T临床研究机构的个案报道和临床处置经验,编写了《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理专家共识》,旨在为临床医生判别与处理CAR-T治疗NHL相关毒副作用提供更为规范的处置原则和探索性处理建议。本共识主要介绍4部分CAR-T相关毒副作用,包括细胞因子释放综合征(CRS)、CAR-T相关脑病综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征、其他不良事件(骨髓抑制、感染、B细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症、肿瘤溶解综合征、过敏反应、CAR-T细胞异常增殖等)。本期,小编将CRS部分归纳如下,供广大读者参考。

CRS是由免疫治疗引起的内源性或输注的T细胞以及体内其他免疫细胞激活所产生的一种超生理反应。CAR-T细胞治疗相关CRS在淋巴瘤病例中发生率为30%~95%,严重CRS(≥G3)发生率为10%~30%。与急性淋巴细胞性白血病不同,淋巴瘤中CAR-T细胞治疗相关CRS在发生机制、临床表现上具有特殊性,细化CRS分期、分型,有利于临床医生对这一不良事件进行更为有效的管控。

CRS分期与分型

按发生时间CRS可分为:①急性CRS(发生时间:CAR-T细胞回输后1~3周);②迟发型急性CRS(发生时间:CAR-T细胞回输后3~6周);③慢性CRS(发生时间:CAR-T细胞回输6周后)。根据发生部位和影响范围CRS可分为:①局部CRS(Local-CRS,L-CRS):免疫治疗后病灶局部及周边出现的炎症反应,可表现为病灶增大,局部“红肿热痛”、病灶周围可伴有渗出或积液,甚至出血、穿孔等;②系统性CRS(Systematic-CRS)。

急性CRS

CAR-T细胞回输后1~3周(急性CRS阶段)是CRS以及严重CRS发生几率最高的时间段,也是处置的关键时期。急性CRS阶段根据临床表现,CAR-T细胞体内增殖、分布的变化,可分为4个时期:CAR-T细胞局部扩增期(CAR-T细胞回输后1~5d);CAR-T细胞溢出期(CAR-T细胞回输后5~10d);CAR-T细胞再分布期(CAR-T细胞回输后10~15d);恢复期(CAR-T细胞回输后15~21d)。

急性CRS期间的查体与监护

①淋巴瘤病灶部位查体:病灶大小、质地、局部温度、压痛;淋巴瘤累及重要脏器,应关注受累脏器体征变化,如肺部淋巴瘤受累应关注呼吸音、肺下界(胸腔积液体征)等;

②全身查体:生命体征、皮肤黏膜、胸部、腹部、神经系统等;

③CAR-T细胞回输后,每天查体至少2次,直至CRS降至1级;

④心电监护推荐从CAR-T细胞回输开始;

⑤心电监护项目:心率、呼吸、血压、血氧饱和度;

⑥CRS降至1级时,可以考虑停止监护仪监护;

⑦“高危病例”的心电监护:推荐从细胞回输开始,直至回输后3周或高危因素解除;

⑧3~4级CRS患者考虑转入ICU监护治疗。

急性CRS期间的实验室检查和特殊检查

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实验室检查项目建议:血常规(推荐应用);血生化(肝肾功能、甘油三酯、乳酸脱氢酶、心肌酶及电解质等)(推荐应用);凝血功能检测(推荐应用):动脉血气分析(推荐应用);感染相关检测:降钙素原(推荐应用);血清内毒素(推荐尝试应用);G/GM-试验(推荐尝试应用);细胞因子监测项目:CRP(推荐应用);IL-6(推荐应用);IL-1(推荐尝试应用);IL-2(推荐尝试应用);IL-15(推荐尝试应用);TNF-α(推荐尝试应用);IFN-α(推荐尝试应用);IFN-γ(推荐尝试应用);CAR-T细胞检测:CAR基因定量PCR检测(推荐应用);外周血CAR-T细胞流式检测(推荐尝试应用)。

实验室项目检测频次:(推荐尝试应用)

①CAR-T细胞回输前检查项目(1“基线检查与风险评估”),回输后第3天(d3),d7,d10,d14,d21,d28,回输后3个月,6个月,9个月,12个月;

②高危病例细胞回输后应每2~3d检测;

③病情变化时,检测项目及频次参考由临床医生决定。

特殊检查要点:(推荐尝试应用)

①特殊检查项目选择原则:评价淋巴瘤病灶及受累脏器变化(L-CRS),以及SCRS累及脏器的功能评价;

②检测项目及频次参考由临床医生决定。

急性CRS的临床分级处置策略

CRS的临床处置包括监护和治疗两方面,根据CRS的严重程度(分级)采取不同强度的监护模式和治疗策略。

托珠单抗单次治疗最大剂量为800mg(推荐应用);如果需要,托珠单抗可6h后重复治疗。治疗措施实施后观察24hCRS症状无改善或加重,应升级至下一级处置(推荐尝试应用);高危病例治疗后观察12hCRS症状无改善或加重,应升级至下一级处置(推荐尝试应用);高危病例如无β受体阻滞剂治疗禁忌,推荐CAR-T细胞回输后即给予β受体阻滞剂(酒石酸美托洛尔片12.5~25mg口服每12h1次)(推荐尝试应用)。

急性CRS的对症支持治疗

对症支持治疗,贯穿于各个级别CRS的处置。这里主要介绍针对发热、低血压、低氧血症的推荐处置。

发热:主要推荐物理降温配合非甾体药物退热治疗。

低血压(收缩压<90mmHg):快速补充500~1000mL的0.9%生理盐水;若血压不恢复,给予胶体补液,如羟乙基淀粉注射液500mL静滴,或白蛋白注射液(0.25~0.4g/kg)静滴;若血压仍不恢复,给予1种血管活性药物;无改善则多种血管活性药物联合治疗,血管活性药物如多巴胺剂量范围2~20μg(min·kg),逐渐加量;去甲肾上腺素起始剂量2μg/min,逐渐加量;肾上腺素起始剂量2μg/min,逐渐加量。

低氧血症:低流量鼻导管吸氧,氧流量≤6L/min;低氧血症未纠正,高氧流量(氧流量>6L/min)鼻导管,或面罩,或文丘里面罩吸氧,低氧血症仍未纠正,呼吸科会诊后给予正压通气辅助呼吸(无创机械通气,或气管插管机械通气)。

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急性CRS期间,不同器官淋巴瘤受累涉及局部细胞因子释放综合征(L-CRS)的处置建议

淋巴瘤可以累及全身各器官,因此不同部位L-CRS的处理存在其特殊性。本共识汇总已有文献及多中心临床研究经验,对不同部位L-CRS的处置推荐如下:

肺实质受累:2~3级L-CRS优先选择IL-6受体拮抗剂(如托珠单抗4~8mg/kg静滴)(推荐应用)。

腹腔内巨块型(最大径≥10cm)病灶:预处理即开始按照移植模式感控管理(保护性隔离、食物消毒)(推荐尝试应用);调节肠道菌群治疗(预处理开始口服肠道益生菌,如酪酸梭菌三联活菌片口服)(推荐尝试应用);细胞回输d3、d5给予预防性TNF-α抗体治疗(推荐尝试应用);2~3级L-CRS时,优先选择以阻断TNF-α通路抗体组合治疗为主(推荐尝试应用)。

浆膜腔淋巴瘤受累致中、大量浆膜腔积液:CAR-T细胞回输前穿刺引流浆膜腔积液(推荐尝试应用);留置浆膜腔引流管直至CRS纠正(推荐尝试应用);CAR-T细胞回输前3~5d,浆膜腔局部注射托珠单抗80mg(推荐尝试应用)。

心脏受累:心内科专科评估可能的不良事件(心律失常、心力衰竭、心肌损伤等)(推荐尝试应用);推荐给予非CAR-T治疗清除心脏病灶后,再考虑CAR-T细胞治疗(推荐尝试应用)。

皮肤、肌肉、结缔组织受累:CAR-T细胞治疗前,减少或清除皮肤、软组织病灶(推荐尝试应用);加强皮肤局部感染预防(局部用药、清创等)(推荐尝试应用);CAR-T细胞回输后早期进行经验性抗感染治疗(推荐尝试应用)。

中枢神经系统受累:神经内科专科评估(推荐尝试应用);疗效尚不明确,高风险,慎重选择CAR-T细胞治疗(推荐尝试应用)。

颈部病灶压迫致吞咽障碍:禁食、留置胃管鼻饲,避免误吸(推荐应用);桥接治疗或强化预处理,尽可能于回输前解除压迫症状(推荐尝试应用)。

颈部病灶压迫致呼吸困难:禁食、留置胃管鼻饲,避免误吸(推荐应用);桥接治疗或强化预处理,尽可能回输前解除压迫症状(推荐尝试应用);制定急诊气管插管预案、常规床旁配备气管切开包(推荐尝试应用)。

迟发型急性CRS

迟发型急性CRS的定义、临床表现及鉴别诊断

迟发型急性CRS,临床表现以系统性CRS为主,是急性CRS的延迟和滞后,发生在CAR-T细胞回输后的3~6周。迟发型急性CRS的临床表现:

发热;

外周血三系下降,多以血小板降低为主;

部分患者伴有转氨酶异常升高;

出凝血指标异常;

外周血检测CAR拷贝数升高;

患者未达完全缓解,仍有肿瘤残留。

迟发型急性CRS应该与预处理(化疗药物)所致的血液学毒性、消化系统不良事件以及感染相鉴别。

迟发型急性CRS的处置

查体、实验室检查及特殊检查:建议参照急性CRS。处理意见:参照急性CRS处置。

慢性CRS

慢性CRS的定义、临床表现及鉴别诊断

慢性CRS是指回输CAR-T细胞后≥6周后出现的炎性相关或CAR-T细胞回输相关的不良事件。慢性CRS临床表现:

缓慢起病或持续性存在;

间断低热(38℃以下);

乏力,纳差;

外周血三系下降,多以血小板降低为主;

外周血中明确存在CAR拷贝数增加或CAR-T细胞流式计数比例再次升高;

肿瘤残留,少数患者胸部CT显示肺部间质性炎症样特征,或者支气管扩张样特征。

慢性CRS应该与CAR-T细胞治疗后感染以及血液学毒性相鉴别。

慢性CRS的处置

对症支持治疗,TNF-α/TNF-αR抑制剂,如依纳西普(25~50mg),或注射用英夫利西单抗3~5mg/kg,利于改善肺部症状;监测血常规,必要时给予成分血输注支持治疗。

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