B细胞NHL治疗：NK细胞免疫疗法联合化疗和ASCT，“off-the-shelf”能否成为可能

研究者评估了新型细胞脐带血来源的NK细胞免疫疗法在正在接受高剂量化疗和ASCT治疗的B细胞NHL患者中的应用潜力。他们在人工抗原提呈细胞上选择用于NK细胞扩增的脐带血单元，但不使用人类白细胞抗原（HLA）进行匹配，以提供更多的扩增，并使“off-the-shelf”成为可能。

研究纳入15-70岁且适合高剂量化疗和ASCT治疗的B细胞NHL患者，排出原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。这些患者需要具有足够的终末器官功能，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分，并先前采集≥2x106CD34+cells/Kg。排除标准包括过去一个月内接受过全脑照射、伴有活动性乙型肝炎、肝硬化或高度肝纤维化、活动性感染、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或接受过放射治疗。

患者在移植前12天静脉输注卡莫司汀（每次输注时间超过2小时）；在移植前11天至8天静脉输注依托泊苷（每日2次，每次输注时间超过3h）和阿糖胞苷（每日2次，每次输注时间超过1h）；在移植前7天静脉输注马法兰（每次输注时间超过30分钟）；在移植前7天至2天每日口服来那度胺1次。此外，CD20阳性的患者在移植前13天至7天静脉输注（每次输注时间超过3h）利妥昔单抗。然后，患者在ASCT前5天静脉输注脐带血来源的扩增异基因NK细胞（每次输注时间超过1h）。在ASCT后5天，患者开始接受非格司亭治疗，每日皮下给药一次。

研究主要终点为30天时治疗相关死亡率（TRM），次要终点为无复发生存（RFS）、总生存（OS）和NK细胞持久性。

研究结果：NK细胞扩增1552倍，数据惊艳

研究者呈现了2017年12月至2020年7月纳入的20名登记患者的最新数据。1例患者在NK细胞培养过程中肿瘤快速发展，因此在研究中未得到治疗。19例接受治疗患者的中位年龄为60岁（范围：33-70），男性占比73.7%，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占比84.2%，其余3例为套细胞淋巴瘤（MCL，n=2）或滤泡性淋巴瘤（n=1）。超过2/3（68.4%）的患者为复发性疾病，2例MCL患者接受一线治疗，4例患者为原发难治性疾病。既往中位治疗线数为2（范围：1-4）。

ASCT时经正电子发射计算机断层显像（PET）评估的完全缓解率为78.9%，部分缓解率为15.8%，疾病进展的患者比率为5.3%。9例患者DR位点为1/6HLA相合，6例患者B位点为1/6相合，3例患者A位点为1/6相合，B位点和DR位点为2/6相合的患者分别有1例。

脐带血来源的NK细胞在输注了含有CD3-CD16+CD56+表型的NK产品后中位扩增了1552倍（范围：317-4767）。脐带血来源的NK细胞的中位活性值为96.5%（范围：92%-98%）。在外周血中，NK细胞平均可检测到2周（范围：2-3）。

从第1周到第3周，脐带血来源的NK细胞相比患者自身的NK细胞显示出更高比例的NKG2D和NKp30激活受体。研究还发现，NK细胞的持久性不受HLA不相合程度的影响。

研究未发现脐带血NK细胞免疫治疗相关不良事件，包括输注相关反应、细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病（GVHD）。所有患者的中性粒细胞和血小板分别在中位第10天（范围：9-13）和第13天（范围：9-18）迅速植入。1例患者在ASCT后2个月死于肺炎，2例患者死于肿瘤进展。

中位随访18个月（范围：4-340），RFS率为68%，OS率为84%。约68.8%（11/16）的DLBCL患者仍处于缓解中。

研究结论：NK细胞免疫疗法+化疗+ASCT未来可期

研究者表示，扩增和高纯度脐带血来源的NK细胞免疫疗法联合高剂量化疗和ASCT治疗B细胞NHL患者是安全的，且具有良好的应用前景。