蛋白复合物Paf1:携带基因致病的奥秘

发布时间:2018-11-06    

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一个人生病的因素有多种多样,但不外乎于内因和外因两类。内在因素中最根本的就是基因,医学研究表明,所有的疾病或多或少都和基因有一些关联,主要是由于基因表达发生突变造成。基因的表达调控如何控制生物体的发育,又是怎样影响人体的健康与疾病?这是世界各国科学家竞相研究的热门课题。

日前,南开大学生命科学学院、药物化学生物学国家重点实验室龙加福教授团队的一项研究,揭示了一种影响基因表达调控的重要蛋白质复合物——Paf1复合物中Paf1-Ctr9亚复合物组装及功能调节的奥秘,为相关肿瘤治疗和药物开发奠定了分子基础。相关论文在线发表于国际知名学术期刊《自然通讯》上。

解析Paf1和Ctr9亚复合物晶体结构

在酵母发酵、植物开花结果、受精卵发育成熟以及人的一生中,细胞的基因表达在时间、空间上处于有序状态,并对环境条件的变化做出及时反应。基因转录延伸是细胞调节基因表达的一个高度有序而又极为复杂的调控过程,需要多种转录因子的参与。

在真核生物中,高度保守的聚合酶Ⅱ相关因子1复合物被简称为Paf1复合物,其在调控基因转录延伸和染色质修饰方面起着重要作用。此外,Paf1复合物在细胞周期调控、干细胞多能性维持、DNA修复和信号转导等多个生物学过程中发挥着作用。因此,龙加福团队将研究重点聚焦于“剖析”Paf1复合物上。

“Paf1复合物由5个蛋白质亚基组成,在RNA聚合酶Ⅱ转录的时候起到辅助功能,并参与染色质中组蛋白的甲基化修饰。”龙加福介绍,5个蛋白质亚基构成的完整复合物在细胞内的转录延伸中发挥功能,其中任意的两个或者多个蛋白质亚基组合在一起被称之为亚复合物。Paf1和Ctr9就是Paf1复合物中的两个重要蛋白质亚基,两者的突变会导致癌症等相关疾病的发生发展。

经过多年潜心研究,龙加福团队综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学等多学科交叉的手段及方法,同时解析了人源和酵母源Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构。研究最终发现Paf1-Ctr9亚复合物对于整个Paf1复合物的组装非常重要,揭示了Paf1和Ctr9基因突变导致相关肿瘤的分子基础,也揭示了该亚复合物在组蛋白甲基化修饰和酵母活力方面的重要作用。

有助筛选药物靶标和小分子抗癌药

人体内大约有4万个基因,但并不是每个基因都有着正常功能,有些是所谓的缺陷基因,这些基因往往成为致病基因。每个看上去健康的人,身上都携带着5—6个致病基因,只不过其致病性暂时还潜伏着。

高度保守的多功能Paf1复合物最初是在芽殖酵母中被发现的,对它的研究已经有几十年的历史。龙加福介绍,目前,世界范围内对不同种属来源的Paf1复合物结构信息的认知仍有一定局限性。在冷冻电镜技术迅猛发展的大环境下,此前德国的研究人员已经得到高分辨率酵母源Paf1复合物的结构信息,但分辨率远未达到原子水平的要求。在国内,北京师范大学的研究人员也通过对嗜热真菌中Ctr9-Paf1-Cdc73亚复合物的晶体结构的解析,扩展了人们对Paf1复合物组装机制的认知。

以往研究报道称,基因中的Ctr9和Paf1表达异常或突变容易引发白血病、胰腺癌、卵巢癌、肾母细胞瘤以及乳腺癌等疾病。龙加福教授团队在解析出了人源Paf1-Ctr9晶体结构的基础上,通过生物化学以及细胞生物学等试验方法,进一步揭示了由Ctr9和Paf1的基因突变引发疾病的可能分子基础,即基因突变通过破坏Paf1复合物的组装进而影响组蛋白修饰(甲基化等),从而可能参与调节疾病发生发展过程中相关基因的表达,最终引发疾病。

“解析Paf1-Ctr9亚复合物的晶体结构,就是从原子水平看清了这两个蛋白的精细结构和构象,也为将来定向改造该亚复合物奠定了基础。同时解析人源和酵母源的结构可以对Paf1复合物在转录延伸中的作用机制有更深入的了解,阐明了从酵母等低等真核生物到人等高等哺乳动物的Paf1复合物在转录延伸中的分子机制是相当保守的。”龙加福教授介绍说,这项工作最大的作用是为后续药物靶标的筛选及抗癌小分子药物的设计开发奠定了前期基础,很有可能成为相关癌症病人的福音。

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