莎普爱思临床有效性争议22年前就存在

12月6日，食药监总局官网挂出通知，要求浙江省食品药品监督管理局督促浙江莎普爱思药业股份有限公司，针对该公司生产的苄达赖氨酸滴眼液（商品名：莎普爱思），尽快启动临床有效性试验，并于三年内将评价结果报国家食品药品监督管理总局药品审评中心。而对于这款白内障治疗药品临床有效性的质疑，早在22年前的1995年，莎普爱思通过临床二期试验申报时，就已经存在。

12月13日，曾参加莎普爱思临床试验评审的专家、原中华医学会眼科学分会主任委员、国际眼科科学院院士赵家良教授接受澎湃新闻采访时表示，当时的评审委员会内对莎普爱思提交的报告存在不同的意见，有不少专家提出了反对。

赵家良表示，当时主要的争议点集中在莎普爱思试验中采用的有效性标准，在“最能说明疗效的客观性指标”晶状体浑浊度上，莎普爱思并未能获得较好的结果。

22年前临床试验的有效性标准争议

根据莎普爱思披露的数据，1995年，原上海医科大学附属眼耳鼻喉科医院等6家单位完成了二期临床研究，结果显示：0.5%苄达赖氨酸滴眼液对延缓老年性白内障发生及改善或维持视力有一定作用。1998年由北京同仁医院牵头，北京医科大学第三医院等17家医院进行了三期临床试验，其总有效率为73.73%，与二期临床结论相似。

当时主要的争议点集中在莎普爱思试验中采用的有效性标准。

据了解，当时莎普爱思采纳了三个指标来说明临床结果的有效——视力、晶状体浑浊度和舒适度。其中，视力指标呈现良性结果，舒适度也符合要求，但在晶状体浑浊度上并未给出具有说服力的结果。

“我认为在这个三个指标中，只有晶状体浑浊度，是最能说明疗效的客观性指标，但莎普爱思在该项上并未能获得较好的结果。”赵家良认为，视力不是客观因素，不太适合作为证明疗效的标准，而舒适度也不能代表疗效本身。

同济大学附属东方医院眼科主任崔红平也表达了相同的观点，“视力因素受主观影响较大，患者的心理暗示作用、测试时的心理生理状况、测试环境等，都会影响到视力结果；而舒适度是所有滴眼液都需要达标的指标，不能用来说明有效。”

他指出，视力结果本身是重要的参考，但要用来证明药物有效，必须和晶状体混浊度结合来看，“比如，视力提高的程度，是不是与晶状体透光率的改善成比例。”

可见的是，莎普爱思二期临床试验研究组1998年发表在《中国眼耳鼻喉科杂志》上的文章，已经探讨了该项临床研究局限性。

研究者指出，“白内障药物疗效评价在国内目前条件下相当困难，主要缺乏客观指标。我们采用主诉视力及国际标准视力表视力均为主观指标，晶状体浑浊度变化虽是客观指标，但白内障是一个缓慢进展性疾病，晶状体浑浊度变化很难短期内通过裂隙等显微镜分辨。结果显示，无论是药用组、对照组，绝大部分患者晶体浑浊度无明显变化。”

对于晶状体浑浊度指标没有显著变化，崔红平认为，也与试验不严谨有关，“报告里说，当时的试验观察时间只有半年，实际上白内障的病程发展是很慢的，这个时间远远不够。”

主要作用成分对治疗白内障到底有没有用

据了解，白内障药物的中能够起到抑制白内障发展的主要成分，是醛糖还原酶抑制剂和钙通道阻断剂。

赵家良告诉记者指出，莎普爱思的作用成分主要是前者，“醛糖还原酶是一种会促进白内障发展的酶，醛糖还原酶抑制剂可以阻止这种酶的产生，通过这样的原理起到缓解的作用。所以当时它被认为是有效的。”

崔红平则认为，仅依据这一点就认为莎普爱思可以治疗白内障是存在争议的：“白内障的致病原因很多，醛糖还原酶抑制剂对于糖尿病性白内障的作用会多一些，但对老年性白内障作用很小。问题就在于莎普爱思说明的适应症是早期老年性白内障。”

“但我们临床医生认为，对于糖尿病性白内障，莎普爱思的作用也仅是理论上的有效。”崔红平又补充强调，“即便能够抑制所有醛糖还原酶产生，白内障就不会发生了吗？对于这个问题现在学术上还没有定论。”

争议药物是如何上市的

在赵家良看来，以莎普爱思为代表的治疗白内障药物的上市，是当时的国情决定的。

1983年，Angelini制药公司研制的苄达赖氨酸（bendazaclysine）在意大利上市。

“这对国内研究治疗白内障的专家来说是个鼓舞。因为在上世纪八九十年代，手术条件够不上，大家都希望能找到一种药物治疗的方法，所以在苄达赖氨酸在欧洲获批以后，国内也想推出这样的药。”

赵家良表示，对于国内药企前赴后继地展开白内障滴眼液的研发，他表示理解，“但当时我们希望能够在临床报告里看到这个药物对晶状体浑浊情况的显著改变，但由于那个年代测试技术并不完善，无法量化这一结果，再加上白内障是一个慢性发展的过程，一段时间内的观察并不显著。所以晶状体浑浊度这个关键指标在当时并未得到重视。”

资料显示，上个世纪90年代初，莎普爱思开始进行苄达赖氨酸的仿制药研究；1998年获批上市；2005年，经国家药监局审查转为非处方药。

除了历史原因，市场需求同样是推动作用。

“这个需求不光是厂家的需求，患者的需求也非常大。”崔红平说，“很多病人心理上排斥手术，药物治疗对他们来说起到一种安慰作用。我们医生虽然知道滴眼液对白内障是没有效果的，在病人的要求下，我们也会开药给他，就是希望不要因为心理上的焦虑而加重病情，但最终还是建议手术。”

专家：药效再评价不应限于莎普爱思

随着莎普爱思事件的发酵，12月7日，国家食药监总局发文称，要求莎普爱思尽快启动临床有效性试验，并于三年内将评价结果报总局药品审评中心。

在赵家良看来，单单进行莎普爱思的再评价是不够的，所有已经上市的苄达赖氨酸滴眼液都应当拿出最新的疗效有效性证据。

“当时上的这些药都是合法合规的，不是假药，但我们对疾病的认识在进步。”赵家良说道，“一个药物上市以后有三种可能：被证明安全且有效、安全但没效、有效但不安全，苄达赖氨酸滴眼液就属于第二种。”

根据国家食药监总局网站的备案信息，目前国内获批上市的苄达赖氨酸滴眼液包括莎普爱思在内共有11个厂家的产品。除此之外，据不完全统计，适应症与治疗白内障有关的滴眼液还有还原型谷胱甘肽滴眼液、牛磺酸滴眼液、吡诺克辛钠滴眼液、法可林滴眼液等8个品种，涉及国产和进口品牌产品近百个。

崔红平多次公开表示，所有宣称治疗白内障的药物，包括滴眼液、口服剂都是无效的。“但为什么现在争议最大的是莎普爱思？”崔红平说：“一方面是它滥打广告，其实背后的原因是除了苄达赖氨酸滴眼液之外，大部分治疗白内障的滴眼液都是处方药，控制在医院手中，而这类药物没有用在医生中是有共识的，所以其他类似的产品用量非常有限，也就很少看到纠纷。”