清华院士在PNAS发表老年痴呆研究新成果

来自清华大学的研究人员证实，古细菌presenilin同系物PSH能够像人类γ-secretase一样裂解淀粉样前体蛋白(APP)。这一研究发现有可能会推动发现γ-secretase的抑制剂及调节剂。相关论文发表在3月2日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

清华大学的施一公(YigongShi)教授是这篇论文的通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年当选为中科院院士。

导致阿尔茨海默氏症(老年性痴呆)的重要病原之一是β-Amyloid(Aβ)多肽的积累。Aβ来源于APP，是由APP经过几次剪切最终生成。APP一开始在细胞外隙中被β-secretase切割成称作为APPC99的片段。APPC99随后再被γ-secretase连续切割最终生成Aβ42/Aβ40/Aβ38。

230-kDa的γ-secretase不是一个单亚基蛋白，而是由四个亚基组成，包括Presenilin、Aph-1、Pen-2以及Nicastrin(NCT)。其中起重要作用的是早老素Presenilin活性催化亚基。当前已发现了200多种病源性presenilin突变，这使得调控γ-secretase活性成为了一个潜在有吸引力的治疗策略。然而不幸的是，表达及生化操控γ-secretase面临的一些技术挑战阻碍了发现γ-secretase的调节剂。

在这篇文章中研究人员报告称发现与γ-secretase相似，古细菌presenilin同系物PSH可以忠实地将底物APPC99处理为Aβ42、Aβ40和Aβ38。PSH切割产物Aβ42与Aβ40的摩尔比值与γ-secretase几乎是相同的。

研究人员证实一些Presenilin特效抑制剂可以特异地抑制PSH的蛋白水解活性。一些已知的γ-secretase调节剂同样能够调控PSH，影响Aβ42/Aβ40的比值。此外，他们还分析了PSH与一种已知γ-secretase抑制剂结合的晶体结构，分析结果表明抑制剂分开了PSH的两个催化天冬氨酸残基。这一结合模式解释了抑制剂是如何抑制PSH蛋白酶活性的，表明人类presenilin也具有相似的机制。

这些研究结果确定了PSH可作为γ-secretase一个极好的替代蛋白酶，用于筛查可以调控蛋白酶活性以及γ-secretase切割偏好的药物。